Tenofovir/emtricitabin doxiciklinnel kombinált HIV és szifilisz expozíció előtti profilaxis HIV-negatív MSM-ben (DuDHS)

1. Indoklás:

   1.1 Azok a férfiak, akik szexuális kapcsolatot létesítenek olyan férfiakkal, akiknél korábban más szexuális úton terjedő fertőzés, különösen a szifilisz diagnosztizáltak, nagy a HIV-fertőzés kockázatának.

   A férfiakkal szexuális kapcsolatot tartó férfiak (MSM) továbbra is magas arányban szenvednek HIV-fertőzéseket Kanadában, és aránytalanul magas a betegségteher az általános népességhez képest. 2011-ben az új diagnózisok hozzávetőleg 48%-a MSM-ben fordult elő Kanadában, ami az elmúlt évtizedben viszonylag stabil volt. Bár a British Columbián (BC) belül az új HIV-fertőzések aránya az elmúlt évtizedben összességében csökkent (a 2004-es 10,6 eset/100 000 arányról 2013-ban 5,9 eset/100 000), az MSM tette ki az új diagnózisok növekvő többségét. (59%) a BC-n belül 2013-ban. A Vancouver Coastal Health Authority (VCH) keretein belül 2012 és 2015 között évente az összes új HIV-diagnózis körülbelül 70%-a MSM-ek közé tartozott.

   A prevenciós beavatkozások a legmagasabb kockázatú MSM-ekre történő célzása fontos a lehetséges államilag finanszírozott orvosbiológiai beavatkozások, különösen a HIV pre-expozíciós profilaxis (PrEP) meghatározásakor. Egy másik szexuális úton terjedő fertőzés (STI) előzetes diagnosztizálása belépési pontként szolgálhat az orvosbiológiai megelőzésben, mivel ezek az egyének vannak kitéve a legnagyobb kockázatnak a HIV-fertőzés szempontjából. A New York-i szifilisz-fertőzés diagnosztizálását követő HIV-incidencia értékelése során az éves HIV-incidencia 3,6% volt (95%-os bizalmi intervallum [CI]: 3,27% - 3,97%), az MSM-ek teljes HIV-incidenciája pedig 5,56% (1). ). Azoknál a férfiaknál, akik szifiliszben és ezt követően további STI-ben szenvedtek, a HIV incidenciája még magasabb volt, 7,89% (95% CI: 6,62% - 9,24%). A BC-ben STI-klinikákra járó kliensek hasonló elemzése feltárta, hogy a megelőző STI előrejelzi a HIV-szerokonverzió megnövekedett kockázatát azoknál a klienseknél, akiknél valaha is diagnosztizáltak szifiliszt, és a HIV incidenciája 3,6%-os személyév (95%-os CI: 2,5). -4,9), gonorrhoea (2,0%; 95% CI: 1,6-2,5), rektális gonorrhoea (4,5% személyév; 95% CI: 3,4-5,8), míg a rektális gonorrhoeában és szifiliszben szenvedők incidenciája 12,6% volt (95% CI: 8,4-21,8).

   A PrEP alkalmazásának értékelése az MSM-ben, ahol előfordult STI, fontos eleme a HIV-megelőzési programok tájékoztatásának a BC-ben és nemzeti szinten. A BC Center for Disease Control által üzemeltetett STI klinikák megfelelő helyzetben vannak ehhez az értékeléshez, mivel a BC-ben és VCH-ban az összes HIV-diagnózis körülbelül 15, illetve 25%-át ezeken a klinikákon diagnosztizálják.

   1.2. A nemi úton terjedő fertőzések megelőzésére irányuló stratégiáknak az orvosbiológiai prevenciós beavatkozások is hasznosak lehetnek

   Az új orvosbiológiai stratégiák hatékonynak bizonyultak a nemi úton terjedő betegségek, például a HIV megszerzésének megelőzésében, és mára a veszélyeztetett MSM ellátás standardjának tekintik az Egyesült Államokban. Kimutatták, hogy a tenofovir/emtricitabin antiretrovirális kombinációjának alkalmazása a nagy kockázatú MSM-ek HIV-fertőzésének összességében 44%-os csökkenésével jár, ha PrEP-ként naponta szedik. Azoknál a személyeknél, akiknél kimutatható volt a gyógyszerszint, az előny akár 90%-os kockázatcsökkenést is elért. A PrEP valós értékelése során a magas kockázatú szexuális viselkedés folytatódhat, amint azt az interkurrens STI-k magas aránya bizonyítja (a PrEP-használók 50%-a 12 hónap után egy 657 PrEP-kezdeményező bevonásával San Franciscóban). Mint ilyenek, értékelni kell azokat az orvosbiológiai beavatkozásokat, amelyek további csökkentést jelenthetnek a gyakori szexuális úton terjedő fertőzések megszerzésében.

   A közelmúltban egy kis kísérleti tanulmány kimutatta, hogy a szifilisz megelőzésére szolgáló hasonló stratégia potenciális előnyökkel jár (2). Ebben a vizsgálatban 30 MSM-et randomizáltak, hogy naponta egyszer 100 mg doxiciklint kapjanak, vagy olyan készenléti stratégiákat kapjanak, amelyek a nemi úton terjedő betegségektől való mentességhez kapcsolódnak a progresszív vizsgálati látogatásokon. A napi 100 mg doxiciklint olyan korábbi vizsgálatok alapján választották ki, amelyek azt mutatták, hogy a heti egyszeri doxiciklin akár a leptospirosis, egy másik spirocheta fertőzés megelőzésére szolgálhat.

   Összességében a doxiciklint kapó betegeknél szignifikánsan kisebb valószínűséggel diagnosztizáltak bármilyen STI-t a követés során, mint a komparátor karon (esélyhányados [OR] 0,27; 95% CI 0,09-0,83). A szifiliszfertőzés elleni specifikus védelem nem volt tapasztalható a kezelés alatti szakaszban (OR 0,27; 95% CI 0,04 - 1,73), ami valószínűleg a kis mintaméretre utal. A vizsgálati időszak alatt nem figyeltek meg változást a karok közötti szexuális viselkedésben, ami alátámasztja a doxiciklin profilaxis lehetséges szerepét. Ennek a stratégiának a nagyobb kísérleti értékelése a HIV PrEP-vel kombinálva új szindémás megközelítést jelentene mind a HIV, mind a szifilisz terhére a legnagyobb kockázatú MSM-ek körében.

   A kutatók ezért azt javasolják, hogy végezzenek randomizált vizsgálatot az azonnali és a késleltetett doxiciklin napi tenofovir/emtricitabin kombinációjával, hogy megállapítsák a kombinált HIV és szifilisz expozíció előtti profilaxis megvalósíthatóságát a HIV-negatív MSM-ek körében, akiknek a közelmúltban szifiliszfertőzése van a kanadai Vancouverben. .

2. Célok:

Javasoljuk, hogy végezzünk kísérleti kísérletet az azonnali és a halasztott doxiciklin napi tenofovir/emtricitabin kombinációjával, hogy meghatározzuk a kombinált HIV és szifilisz expozíció előtti profilaxis megvalósíthatóságát azon HIV-negatív MSM-ek körében, akiknek a közelmúltban szifilisz fertőzése van a kanadai Vancouverben. Ezt a célt a következő célkitűzésekkel fogjuk elérni:

1. A napi kettős HIV és szifilisz PrEP alkalmazásának megvalósíthatóságának felmérése, amint azt a következők határozzák meg:

   a. A toborzás megvalósíthatóságának értékelése egy nagyobb tanulmányhoz i. A vizsgálatra megkeresett résztvevők aránya, akik jogosultak és beleegyeznek a részvételbe.

   b. A tenofovir/emtricitabin és doxiciklin 6 vagy 12 hónapos betartása i. Határozza meg azoknak az egyéneknek az arányát, akiknek >95%-os adherenciája a kettős terápiához 6 és 12 hónapon keresztül ii. A kimutatható doxiciklin plazmaszinttel rendelkező egyének aránya minden vizsgálati látogatás alkalmával.

   A további megvalósíthatósági intézkedések magukban foglalják a következők értékelését:

   c. A kettős PrEP tolerálhatósága i. A 3. vagy 4. fokozatú nemkívánatos események összehasonlítása az azonnali és a késleltetett PrEP-ben részesülőknél

2. Az antimikrobiális rezisztencia időbeli értékelése.

   a. A tetraciklin osztályú rezisztenciával rendelkező résztvevők arányának változása a közönséges flórában, nevezetesen a Staphylococcus aureusban, a Streptococcus pyogenesben és a Streptococcus pneumoniae-ben a kiindulási értékről 6 és 12 hónapra.

   A másodlagos célok a következők lesznek:

3. Értékelni a szexuális aktivitás változásait a vizsgálat résztvevőitől a vizsgálati időszak során.
4. Összehasonlítani a szifilisz incidenciáját az azonnali és a késleltetett doxiciklin csoportban.

5. A vizsgálatban résztvevőknél diagnosztizált egyéb STI-k gyakoriságának leírása a vizsgálati időszak során.

   A feltárási célok a következőket foglalják magukban:

6. Dokumentált T.pallidum fertőzésben szenvedő egyének doxiciklin rezisztenciájának értékelése.
7. A HIV incidencia és a szifilisz újrafertőződési arányának értékelése 12 hónapos időszak alatt.
8. Jellemezze a rektális mikrobiomában bekövetkezett változásokat a kiindulási állapottól a doxiciklin-kezelés megkezdése után 6 és 12 hónapig