Tenofovir/emtricitabina con doxiciclina para la profilaxis preexposición combinada de VIH y sífilis en HSH VIH negativos (DuDHS)

1. Razón fundamental:

   1.1 Los hombres que tienen sexo con hombres con diagnóstico previo de otra infección de transmisión sexual, particularmente sífilis, tienen un alto riesgo de infección por VIH.

   Los hombres que tienen sexo con hombres (HSH) continúan experimentando altas tasas de infecciones incidentes de VIH en Canadá y una carga de enfermedad desproporcionadamente alta en relación con la población general. En 2011, aproximadamente el 48 % de los nuevos diagnósticos ocurrieron en HSH en todo Canadá, una cifra que se ha mantenido relativamente estable durante la última década. Dentro de la Columbia Británica (BC), aunque las tasas de nuevos diagnósticos de VIH en general han disminuido durante la última década (cayendo de una tasa de 10,6 casos/100 000 en 2004 a 5,9 casos/100 000 en 2013), los HSH constituyeron una mayoría creciente de nuevos diagnósticos (59%) dentro de BC en 2013. Dentro de la Autoridad de Salud Costera de Vancouver (VCH), aproximadamente el 70 % de todos los nuevos diagnósticos de VIH anuales entre 2012 y 2015 fueron entre HSH.

   Dirigir las intervenciones de prevención a los HSH con mayor riesgo es importante al determinar las posibles intervenciones biomédicas financiadas con fondos públicos, en particular el uso de la profilaxis previa a la exposición (PrEP) al VIH. El diagnóstico antecedente de otra infección de transmisión sexual (ITS) puede servir como punto de entrada para la prevención biomédica, ya que estas personas corren el mayor riesgo de contraer el VIH. En una evaluación de la incidencia del VIH después del diagnóstico de infección por sífilis en la ciudad de Nueva York, la incidencia anual del VIH fue del 3,6 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 3,27 % - 3,97 %), con una incidencia general del VIH entre los HSH del 5,56 % (1 ). En aquellos varones con sífilis y una ITS adicional posterior, la incidencia del VIH fue aún mayor, del 7,89 % (IC del 95 %: 6,62 % - 9,24 %). Un análisis similar de clientes que asisten a clínicas de ITS en BC ha revelado que el antecedente de ITS es predictivo de un riesgo elevado de seroconversión posterior al VIH con clientes que alguna vez tuvieron un diagnóstico de sífilis con una incidencia de VIH del 3,6 % persona-años (95 % CI: 2,5 -4.9), gonorrea (2,0 %; IC95 %: 1,6-2,5), gonorrea rectal (4,5 % personas-año; IC95 %: 3,4-5,8), mientras que los individuos con gonorrea rectal y sífilis tuvieron una tasa de incidencia de 12,6 % personas-año (IC 95 %: 8,4-21,8).

   Evaluar el uso de PrEP en HSH con antecedentes de ITS es un componente importante para informar los programas de prevención del VIH en BC y a nivel nacional. Las clínicas de ITS operadas por el Centro para el Control de Enfermedades de BC están bien posicionadas para esta evaluación, ya que aproximadamente el 15 y el 25 % de todos los diagnósticos de VIH en BC y VCH, respectivamente, se diagnostican en estas clínicas.

   1.2. Las estrategias de prevención de ITS también pueden beneficiarse de las intervenciones de prevención biomédica

   Se ha demostrado que las estrategias biomédicas novedosas son efectivas para prevenir la adquisición de ITS como el VIH, y ahora se consideran el estándar de atención para los HSH en riesgo en los Estados Unidos. Se ha demostrado que el uso de la combinación antirretroviral de tenofovir/emtricitabina está asociado con una reducción general del 44 % en la adquisición del VIH en HSH de alto riesgo cuando se toma diariamente como PrEP. En aquellas personas con niveles detectables de fármaco, el beneficio fue de hasta un 90 % de reducción del riesgo. En las evaluaciones del mundo real de PrEP, el comportamiento sexual de alto riesgo puede continuar, como lo demuestran las altas tasas de ITS intercurrentes (50 % de los usuarios de PrEP después de 12 meses en un estudio de 657 iniciadores de PrEP en San Francisco). Como tal, se deben evaluar las intervenciones biomédicas que pueden ofrecer una reducción adicional en la adquisición de infecciones de transmisión sexual comunes.

   Recientemente, un pequeño estudio piloto ha demostrado el beneficio potencial de una estrategia similar para la prevención de la sífilis (2). En este estudio, 30 HSH fueron aleatorizados para recibir 100 mg de doxiciclina una vez al día o estrategias de manejo de contingencias vinculadas a permanecer libres de enfermedades de transmisión sexual en visitas de estudio progresivas. Se eligió 100 mg diarios de doxiciclina en base a estudios previos que indicaban que dosis tan bajas como una vez por semana de doxiciclina podrían servir como profilaxis para la leptospirosis, otra infección por espiroquetas.

   En general, los que recibieron doxiciclina tuvieron una probabilidad significativamente menor de ser diagnosticados con alguna ITS durante el seguimiento que los del grupo de comparación (odds ratio [OR] 0,27; IC del 95 %: 0,09 - 0,83). No se observó protección específica contra la infección por sífilis durante la fase de tratamiento (OR 0,27; IC del 95 %: 0,04 a 1,73), lo que posiblemente refleja el tamaño pequeño de la muestra. Durante el período de estudio, no se observaron cambios en los comportamientos sexuales entre los brazos, lo que respalda el papel potencial de la profilaxis con doxiciclina. Una evaluación piloto más amplia de esta estrategia, en combinación con la PrEP contra el VIH, sería un enfoque sindémico novedoso para abordar la carga del VIH y la sífilis entre los HSH de mayor riesgo.

   Por lo tanto, los investigadores proponen realizar un ensayo aleatorizado de doxiciclina inmediata frente a diferida junto con tenofovir/emtricitabina diarios para determinar la viabilidad de la profilaxis combinada previa a la exposición al VIH y la sífilis entre HSH VIH negativos con antecedentes recientes de infección por sífilis en Vancouver, Canadá. .

2. Objetivos:

Proponemos realizar una prueba piloto de doxiciclina inmediata versus diferida junto con tenofovir/emtricitabina diarios para determinar la viabilidad de la profilaxis previa a la exposición combinada de VIH y sífilis entre HSH VIH negativos con antecedentes recientes de infección por sífilis en Vancouver, Canadá. Cumpliremos este propósito a través de los siguientes objetivos:

1. Evaluar la factibilidad de usar la PrEP diaria doble para el VIH y la sífilis, según lo definido por:

   una. Evaluación de la factibilidad de reclutamiento para un estudio más grande i. Proporción de participantes abordados para el estudio que son elegibles y aceptan participar.

   b. Adherencia a 6 o 12 meses de tenofovir/emtricitabina y doxiciclina i. Determinar la proporción de individuos con >95 % de adherencia a la terapia dual durante 6 y 12 meses ii. Proporción de individuos con niveles detectables de doxiciclina en plasma en cada visita del estudio.

   Las medidas adicionales de viabilidad incluirán la evaluación de:

   C. Tolerabilidad de la PrEP dual i. Comparación de eventos adversos de grado 3 o 4 en quienes reciben PrEP inmediata versus diferida

2. Evaluar la resistencia a los antimicrobianos a lo largo del tiempo.

   una. Cambio en la proporción de participantes con evidencia de resistencia a la clase de tetraciclina en la flora común, a saber, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes y Streptococcus pneumoniae desde el inicio hasta los 6 y 12 meses.

   Los objetivos secundarios incluirán:

3. Para evaluar los cambios en la actividad sexual informados por los participantes del estudio durante el período de estudio.
4. Comparar la incidencia de sífilis entre aquellos en los brazos de doxiciclina inmediata versus diferida.

5. Describir la frecuencia de otras ITS diagnosticadas en los participantes del estudio durante el período de estudio.

   Los objetivos exploratorios incluirán:

6. Evaluar la resistencia a la doxiciclina en personas con infección documentada por T. pallidum.
7. Evaluar la incidencia del VIH y las tasas de reinfección por sífilis durante un período de 12 meses.
8. Caracterizar los cambios en el microbioma rectal desde el inicio hasta los 6 y 12 meses después del inicio de la doxiciclina