Tenofowir/Emtrycytabina z doksycykliną w skojarzonej profilaktyce przedekspozycyjnej HIV i kiły u zakażonych wirusem HIV MSM (DuDHS)

1. Racjonalne uzasadnienie:

   1.1 Mężczyźni uprawiający seks z mężczyznami, u których wcześniej zdiagnozowano inną infekcję przenoszoną drogą płciową, zwłaszcza kiłę, są narażeni na wysokie ryzyko zakażenia wirusem HIV.

   Mężczyźni uprawiający seks z mężczyznami (MSM) nadal doświadczają wysokiego wskaźnika zakażeń wirusem HIV w Kanadzie i nieproporcjonalnie wysokiego obciążenia chorobami w stosunku do populacji ogólnej. W 2011 roku około 48% nowych rozpoznań dotyczyło MSM w całej Kanadzie, a liczba ta była stosunkowo stabilna przez ostatnią dekadę. W Kolumbii Brytyjskiej (BC), chociaż ogólne wskaźniki nowych diagnoz HIV spadały w ciągu ostatniej dekady (z 10,6 przypadków/100 000 w 2004 r. (59%) w BC w 2013 roku. W Vancouver Coastal Health Authority (VCH) około 70% wszystkich nowych diagnoz HIV rocznie w latach 2012-15 dotyczyło MSM.

   Ukierunkowanie interwencji profilaktycznych na MSM o najwyższym ryzyku jest ważne przy określaniu potencjalnych interwencji biomedycznych finansowanych ze środków publicznych, w szczególności stosowania profilaktyki przedekspozycyjnej HIV (PrEP). Wcześniejsza diagnoza innej infekcji przenoszonej drogą płciową (STI) może służyć jako punkt wyjścia do profilaktyki biomedycznej, ponieważ osoby te są najbardziej narażone na zakażenie wirusem HIV. W ocenie zachorowalności na HIV po rozpoznaniu zakażenia kiłą w Nowym Jorku, roczna zapadalność na HIV wyniosła 3,6% (95% przedział ufności [CI]: 3,27% - 3,97%), a ogólna zapadalność na HIV wśród MSM wyniosła 5,56% (1 ). U mężczyzn z kiłą i późniejszą dodatkową chorobą przenoszoną drogą płciową częstość występowania HIV była jeszcze większa i wynosiła 7,89% (95% CI: 6,62% - 9,24%). Podobna analiza pacjentów uczęszczających do klinik chorób przenoszonych drogą płciową w Kolumbii Brytyjskiej wykazała, że ​​wcześniejsza choroba przenoszona drogą płciową jest predyktorem podwyższonego ryzyka późniejszej serokonwersji HIV u pacjentów, u których kiedykolwiek zdiagnozowano kiłę, u których zapadalność na HIV wynosiła 3,6% osobolat (95% przedział ufności: 2,5). -4,9), rzeżączka (2,0%; 95% CI: 1,6-2,5), rzeżączka odbytnicy (4,5% osobolat; 95% CI: 3,4-5,8), podczas gdy u osób z rzeżączką odbytnicy i kiłą wskaźnik zachorowalności wynosił 12,6% osobolat (95% przedział ufności: 8,4-21,8).

   Ocena zastosowania PrEP w przypadku MSM z poprzedzającą chorobą przenoszoną drogą płciową jest ważnym elementem informowania o programach profilaktyki HIV w Kolumbii Brytyjskiej i na szczeblu krajowym. Kliniki chorób przenoszonych drogą płciową obsługiwane przez Centrum Kontroli Chorób BC są dobrze przygotowane do tej oceny, ponieważ około 15 i 25% wszystkich diagnoz HIV odpowiednio w BC i VCH jest diagnozowanych w tych klinikach.

   1.2. Strategie zapobiegania chorobom przenoszonym drogą płciową mogą również skorzystać z interwencji w zakresie profilaktyki biomedycznej

   Wykazano, że nowe strategie biomedyczne są skuteczne w zapobieganiu nabywaniu chorób przenoszonych drogą płciową, takich jak HIV, i są obecnie uważane za standard opieki nad zagrożonymi MSM w Stanach Zjednoczonych. Wykazano, że stosowanie przeciwretrowirusowej kombinacji tenofowiru/emtrycytabiny jest związane z ogólnym zmniejszeniem o 44% zakażenia wirusem HIV u MSM wysokiego ryzyka, gdy jest przyjmowane codziennie jako PrEP. U osób z wykrywalnymi poziomami narkotyków korzyści były tak wysokie, jak zmniejszenie ryzyka o 90%. W rzeczywistych ocenach PrEP ryzykowne zachowania seksualne mogą być kontynuowane, o czym świadczy wysoki odsetek współistniejących chorób przenoszonych drogą płciową (50% użytkowników PrEP po 12 miesiącach w badaniu 657 inicjatorów PrEP w San Francisco). W związku z tym należy ocenić interwencje biomedyczne, które mogą zapewnić dodatkowe ograniczenie nabywania powszechnych infekcji przenoszonych drogą płciową.

   Niedawno małe badanie pilotażowe wykazało potencjalne korzyści z podobnej strategii zapobiegania kiły (2). W tym badaniu 30 MSM zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 100 mg doksycykliny raz dziennie lub do strategii postępowania w sytuacjach awaryjnych związanych z pozostaniem wolnym od chorób przenoszonych drogą płciową podczas kolejnych wizyt studyjnych. Doksycyklinę w dawce 100 mg dziennie wybrano na podstawie wcześniejszych badań wskazujących, że dawki tak niskie, jak doksycyklina raz w tygodniu, mogą służyć jako profilaktyka leptospirozy, innego zakażenia krętkami.

   Ogólnie rzecz biorąc, u osób otrzymujących doksycyklinę prawdopodobieństwo rozpoznania jakiejkolwiek choroby przenoszonej drogą płciową podczas obserwacji było znacznie mniejsze niż u osób z grupy porównawczej (iloraz szans [OR] 0,27; 95% CI 0,09–0,83). Nie zaobserwowano swoistej ochrony przed zakażeniem kiłą podczas fazy leczenia (OR 0,27; 95% CI 0,04 - 1,73), co prawdopodobnie odzwierciedla małą liczebność próby. W okresie badania nie odnotowano zmian w zachowaniach seksualnych między ramionami, co przemawia za potencjalną rolą profilaktyki doksycykliną. Szersza pilotażowa ocena tej strategii, w połączeniu z HIV PrEP, byłaby nowym, syndemicznym podejściem do rozwiązania problemu zarówno HIV, jak i kiły wśród MSM najwyższego ryzyka.

   W związku z tym badacze proponują przeprowadzenie randomizowanej próby doksycykliny natychmiastowej vs. odroczonej w połączeniu z codziennym podawaniem tenofowiru/emtrycytabiny w celu określenia wykonalności połączonej profilaktyki przedekspozycyjnej HIV i kiły wśród niezakażonych wirusem HIV MSM z niedawną historią zakażenia kiłą w Vancouver w Kanadzie .

2. Cele:

Proponujemy przeprowadzenie próby pilotażowej doksycykliny natychmiastowej vs. odroczonej w połączeniu z codziennym podawaniem tenofowiru/emtrycytabiny w celu określenia wykonalności połączonej profilaktyki przedekspozycyjnej HIV i kiły wśród zakażonych wirusem MSM z niedawnym wywiadem zakażenia kiłą w Vancouver w Kanadzie. Zrealizujemy ten cel poprzez następujące cele:

1. Aby ocenić wykonalność stosowania podwójnego codziennego PrEP w przypadku HIV i kiły, zgodnie z definicją:

   a. Ocena wykonalności rekrutacji do większego badania i. Odsetek uczestników, których zaproszono do badania, którzy kwalifikują się i zgadzają się na udział.

   b. Przestrzeganie przez 6 lub 12 miesięcy stosowania tenofowiru/emtrycytabiny i doksycykliny i. Określenie odsetka osób, u których >95% stosowało się do terapii podwójnej w ciągu 6 i 12 miesięcy ii. Odsetek osób z wykrywalnym poziomem doksycykliny w osoczu podczas każdej wizyty badawczej.

   Dodatkowe środki oceny wykonalności będą obejmować ocenę:

   c. Tolerancja podwójnego PrEP i. Porównanie zdarzeń niepożądanych 3. lub 4. stopnia u osób otrzymujących PrEP natychmiastowo i odroczony

2. Aby ocenić oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe w czasie.

   a. Zmiana odsetka uczestników z dowodami oporności na tetracykliny w pospolitej florze, mianowicie Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes i Streptococcus pneumoniae, od wartości wyjściowych do 6 i 12 miesięcy.

   Do celów drugorzędnych należeć będą:

3. Aby ocenić zmiany w aktywności seksualnej zgłaszane przez uczestników badania w okresie badania.
4. Porównanie zachorowalności na kiłę między osobami w ramionach doksycykliny natychmiastowej i odroczonej.

5. Aby opisać częstość innych chorób przenoszonych drogą płciową zdiagnozowanych u uczestników badania w okresie badania.

   Cele eksploracyjne będą obejmować:

6. Ocena oporności na doksycyklinę u osób z udokumentowanym zakażeniem T. pallidum.
7. Ocena zachorowalności na HIV i wskaźników ponownego zakażenia kiłą w okresie 12 miesięcy.
8. Scharakteryzuj zmiany mikrobiomu odbytu od wartości wyjściowych do 6 i 12 miesięcy po rozpoczęciu podawania doksycykliny