Tenofovir/Emtricitabin s doxycyklinem pro kombinaci HIV a syfilis Preexpoziční profylaxe u HIV-negativního MSM (DuDHS)

1. Odůvodnění:

   1.1 Muži, kteří mají sex s muži s předchozí diagnózou jiné pohlavně přenosné infekce, zejména syfilis, jsou vystaveni vysokému riziku infekce HIV.

   Muži, kteří mají sex s muži (MSM), nadále zažívají v Kanadě vysoký počet případů infekce HIV a neúměrně vysokou zátěž nemocí ve srovnání s běžnou populací. V roce 2011 se přibližně 48 % nových diagnóz vyskytlo u MSM v celé Kanadě, což je číslo, které je v posledním desetiletí relativně stabilní. V Britské Kolumbii (BC), ačkoli míra nových diagnóz HIV celkově za poslední desetiletí klesala (pokles z 10,6 případů/100 000 v roce 2004 na 5,9 případů/100 000 v roce 2013), MSM tvořilo rostoucí většinu nových diagnóz. (59 %) v rámci BC v roce 2013. V rámci Vancouver Coastal Health Authority (VCH) bylo přibližně 70 % všech nových diagnóz HIV ročně v letech 2012-15 mezi MSM.

   Zacílení preventivních intervencí na MSM s nejvyšším rizikem je důležité při určování potenciálních veřejně financovaných biomedicínských intervencí, zejména použití preexpoziční profylaxe HIV (PrEP). Předcházející diagnóza jiné sexuálně přenosné infekce (STI) může sloužit jako vstupní bod pro biomedicínskou prevenci, protože tito jedinci jsou nejvíce ohroženi incidentem HIV. Při hodnocení incidence HIV po diagnóze syfilisové infekce v New Yorku byla roční incidence HIV 3,6 % (95% interval spolehlivosti [CI]: 3,27 % - 3,97 %), s celkovou incidencí HIV mezi MSM 5,56 % (1 ). U mužů se syfilis a následnou další STI byla incidence HIV ještě vyšší, a to 7,89 % (95% CI: 6,62 % - 9,24 %). Podobná analýza klientů navštěvujících kliniky STI v BC odhalila, že předchozí STI předpovídá zvýšené riziko následné sérokonverze HIV u klientů, kteří někdy měli diagnózu syfilis s incidencí HIV 3,6 % osoboroků (95 % CI: 2,5 -4,9), kapavka (2,0 %; 95 % CI: 1,6–2,5), rektální kapavka (4,5 % osoboroků; 95 % CI: 3,4–5,8), zatímco u jedinců s rektální kapavkou a syfilisem byla incidence 12,6 % osoboroků (95 % CI: 8,4-21,8).

   Hodnocení použití PrEP u MSM s předchozí STI je důležitou součástí informování o programech prevence HIV v BC a na národní úrovni. Kliniky STI provozované BC Centrem pro kontrolu nemocí mají pro toto hodnocení dobrou pozici, protože na těchto klinikách je diagnostikováno asi 15 a 25 % všech diagnóz HIV v BC a VCH.

   1.2. Strategie prevence STI mohou také těžit z intervencí biomedicínské prevence

   Ukázalo se, že nové biomedicínské strategie jsou účinné při prevenci pohlavně přenosných chorob, jako je HIV, a jsou nyní považovány za standardní péči o rizikové MSM ve Spojených státech. Ukázalo se, že použití antiretrovirové kombinace tenofovir/emtricitabin je spojeno s celkovým 44% snížením akvizice HIV u vysoce rizikového MSM, pokud se užívá denně jako PrEP. U jedinců s detekovatelnými hladinami léku byl přínos až 90% snížení rizika. V reálných hodnoceních PrEP může vysoce rizikové sexuální chování pokračovat, jak dokazují vysoké počty interkurentních STI (50 % uživatelů PrEP po 12 měsících ve studii 657 iniciátorů PrEP v San Franciscu). Jako takové by měly být vyhodnoceny biomedicínské intervence, které mohou nabídnout další snížení akvizice běžných sexuálně přenosných infekcí.

   Nedávno jedna malá pilotní studie prokázala potenciální přínos podobné strategie prevence syfilis (2). V této studii bylo randomizováno 30 MSM, kteří dostávali buď 100 mg doxycyklinu jednou denně, nebo strategie krizového řízení spojené s udržením se bez pohlavně přenosných chorob při progresivních studijních návštěvách. Doxycyklin 100 mg denně byl zvolen na základě předchozích studií, které naznačovaly, že tak nízké dávky, jako je doxycycylin jednou týdně, by mohly sloužit jako profylaxe leptospirózy, další infekce spirochetami.

   Celkově bylo u pacientů užívajících doxycyklin významně nižší pravděpodobnost diagnózy jakékoli STI během sledování než u pacientů ve srovnávacím rameni (poměr pravděpodobnosti [OR] 0,27; 95% CI 0,09 - 0,83). Specifická ochrana proti infekci syfilisem nebyla pozorována během fáze léčby (OR 0,27; 95% CI 0,04 - 1,73), což pravděpodobně odráží malou velikost vzorku. Během období studie nebyly zaznamenány žádné změny v sexuálním chování mezi pažemi, což podporuje potenciální roli profylaxe doxycyklinem. Větší pilotní hodnocení této strategie v kombinaci s HIV PrEP by představovalo nový syndemický přístup k řešení zátěže HIV a syfilis mezi MSM s nejvyšším rizikem.

   Vyšetřovatelé proto navrhují provést randomizovanou studii okamžitého vs. odloženého doxycyklinu ve spojení s denním tenofovirem/emtricitabinem, aby se určila proveditelnost kombinované preexpoziční profylaxe HIV a syfilis u HIV-negativních MSM s nedávnou historií syfilisové infekce ve Vancouveru v Kanadě. .

2. Cíle:

Navrhujeme provést pilotní zkoušku okamžitého vs. odloženého doxycyklinu ve spojení s denním tenofovirem/emtricitabinem, abychom určili proveditelnost kombinované preexpoziční profylaxe HIV a syfilis u HIV-negativních MSM s nedávnou historií syfilisové infekce ve Vancouveru v Kanadě. Tento cíl naplníme prostřednictvím následujících cílů:

1. Pro posouzení proveditelnosti použití duálního denního HIV a syfilis PrEP, jak je definováno:

   A. Vyhodnocení proveditelnosti náboru pro větší studii i. Podíl účastníků oslovených ke studiu, kteří jsou způsobilí a souhlasí s účastí.

   b. Dodržování 6 nebo 12 měsíců tenofoviru/emtricitabinu a doxycyklinu i. Určete podíl jedinců s > 95% adherencí k duální léčbě po dobu 6 a 12 měsíců ii. Podíl jedinců s detekovatelnou plazmatickou hladinou doxycyklinu při každé studijní návštěvě.

   Další opatření proveditelnosti budou zahrnovat posouzení:

   C. Snášenlivost duálního PrEP i. Srovnání nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně u pacientů, kteří dostávali okamžitou vs. odloženou PrEP

2. Vyhodnotit antimikrobiální rezistenci v průběhu času.

   A. Změna podílu účastníků s prokázanou rezistencí na třídu tetracyklinů v běžné flóře, jmenovitě Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes a Streptococcus pneumoniae od výchozího stavu do 6 a 12 měsíců.

   Sekundární cíle budou zahrnovat:

3. Vyhodnotit změny v sexuální aktivitě hlášené účastníky studie během období studie.
4. Porovnat incidenci syfilis mezi skupinami s okamžitým a odloženým doxycyklinem.

5. Popsat frekvenci jiných STI diagnostikovaných u účastníků studie během období studie.

   Průzkumné cíle budou zahrnovat:

6. Vyhodnotit rezistenci na doxycyklin u jedinců s prokázanou infekcí T.pallidum.
7. Vyhodnotit výskyt HIV a míru reinfekce syfilis za období 12 měsíců.
8. Charakterizujte změny v rektálním mikrobiomu od výchozí hodnoty do 6 a 12 měsíců po zahájení léčby doxycyklinem