Тенофовир/Эмтрицитабин с доксициклином для комбинированной доконтактной профилактики ВИЧ и сифилиса у ВИЧ-отрицательных МСМ (DuDHS)

1. Обоснование:

   1.1 Мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами, у которых в анамнезе была диагностирована другая инфекция, передающаяся половым путем, особенно сифилис, подвержены высокому риску заражения ВИЧ.

   Мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами (МСМ), по-прежнему сталкиваются с высокими показателями случаев заражения ВИЧ в Канаде и непропорционально высоким бременем болезни по сравнению с населением в целом. В 2011 году примерно 48% новых диагнозов были поставлены МСМ в Канаде, и эта цифра оставалась относительно стабильной в течение последнего десятилетия. В Британской Колумбии (БК), несмотря на то, что за последнее десятилетие показатели новых диагнозов ВИЧ в целом снижались (снижение с 10,6 случаев на 100 000 человек в 2004 году до 5,9 случаев на 100 000 человек в 2013 году), МСМ составляли все большее число новых диагнозов. (59%) в БК в 2013 г. В Прибрежном управлении здравоохранения Ванкувера (VCH) около 70% всех новых диагнозов ВИЧ ежегодно в период с 2012 по 2015 год приходились на МСМ.

   Ориентация профилактических вмешательств на МСМ с самым высоким риском важна при определении потенциальных биомедицинских вмешательств, финансируемых государством, особенно использования доконтактной профилактики ВИЧ (ДКП). Предшествующий диагноз другой инфекции, передающейся половым путем (ИППП), может служить отправной точкой для биомедицинской профилактики, поскольку эти люди подвергаются наибольшему риску заражения ВИЧ. При оценке заболеваемости ВИЧ после постановки диагноза сифилиса в г. Нью-Йорке годовая заболеваемость ВИЧ составила 3,6% (95% доверительный интервал [ДИ]: 3,27–3,97%), а общая заболеваемость ВИЧ среди МСМ составила 5,56% (1). ). У мужчин с сифилисом и последующей дополнительной ИППП заболеваемость ВИЧ была еще выше - 7,89% (95% ДИ: 6,62% - 9,24%). Аналогичный анализ клиентов, посещающих клиники ИППП в Британской Колумбии, показал, что предшествовавшие ИППП являются прогностическим фактором повышенного риска последующей сероконверсии ВИЧ у клиентов, которым когда-либо был поставлен диагноз сифилис, с заболеваемостью ВИЧ 3,6% человеко-лет (95% ДИ: 2,5). -4,9), гонорея (2,0%; 95% ДИ: 1,6-2,5), ректальная гонорея (4,5% человеко-лет; 95% ДИ: 3,4-5,8), в то время как у лиц с ректальной гонореей и сифилисом уровень заболеваемости составлял 12,6% человеко-лет (95% ДИ: 8,4-21,8).

   Оценка использования ДКП среди МСМ с предшествующими ИППП является важным компонентом для информирования программ профилактики ВИЧ в Британской Колумбии и на национальном уровне. Клиники ИППП, находящиеся в ведении Центра контроля заболеваний Британской Колумбии, имеют хорошие возможности для этой оценки, поскольку около 15 и 25% всех диагнозов ВИЧ в Британской Колумбии и ВКГ, соответственно, диагностируются в этих клиниках.

   1.2. Стратегии профилактики ИППП также могут выиграть от биомедицинских профилактических вмешательств.

   Было показано, что новые биомедицинские стратегии эффективны в предотвращении заражения ИППП, такими как ВИЧ, и в настоящее время считаются стандартом лечения МСМ из групп риска в Соединенных Штатах. Было показано, что использование антиретровирусной комбинации тенофовир/эмтрицитабин связано с общим снижением заражения ВИЧ на 44% у МСМ из группы высокого риска при ежедневном приеме в качестве ДКП. У тех людей с определяемыми уровнями наркотиков польза достигала 90% снижения риска. В реальных оценках ДКП сексуальное поведение высокого риска может продолжаться, о чем свидетельствует высокий уровень интеркуррентных ИППП (50% пользователей ДКП через 12 месяцев в исследовании 657 инициаторов ДКП в Сан-Франциско). Таким образом, биомедицинские вмешательства, которые могут предложить дополнительное снижение заражения распространенными инфекциями, передающимися половым путем, должны быть оценены.

   Недавнее небольшое пилотное исследование продемонстрировало потенциальную пользу аналогичной стратегии профилактики сифилиса (2). В этом исследовании 30 МСМ были рандомизированы для получения либо 100 мг доксициклина один раз в день, либо стратегий лечения в непредвиденных обстоятельствах, связанных с отсутствием заболеваний, передающихся половым путем, во время прогрессивных визитов в рамках исследования. Доксициклин в дозе 100 мг в день был выбран на основании предыдущих исследований, показывающих, что такие низкие дозы доксициклина, как один раз в неделю, могут служить профилактикой лептоспироза, другой инфекции, вызываемой спирохетами.

   В целом, у получавших доксициклин вероятность диагностирования какой-либо ИППП во время наблюдения была значительно ниже, чем у участников группы сравнения (отношение шансов [ОШ] 0,27; 95% ДИ 0,09–0,83). Специфической защиты от инфекции сифилиса не наблюдалось на этапе лечения (ОШ 0,27; 95% ДИ 0,04–1,73), возможно, из-за небольшого размера выборки. В течение периода исследования не было отмечено изменений в сексуальном поведении между группами, что подтверждает потенциальную роль профилактики доксициклином. Более масштабная пилотная оценка этой стратегии в сочетании с ДКП от ВИЧ могла бы стать новым синдемическим подходом к борьбе с бременем ВИЧ и сифилиса среди МСМ с самым высоким риском.

   Поэтому исследователи предлагают провести рандомизированное исследование немедленного и отсроченного доксициклина в сочетании с ежедневным приемом тенофовира/эмтрицитабина, чтобы определить возможность комбинированной доконтактной профилактики ВИЧ и сифилиса среди ВИЧ-отрицательных МСМ с недавней историей сифилисной инфекции в Ванкувере, Канада. .

2. Цели:

Мы предлагаем провести пилотное испытание немедленного или отсроченного доксициклина в сочетании с ежедневным приемом тенофовира/эмтрицитабина, чтобы определить возможность комбинированной доконтактной профилактики ВИЧ и сифилиса среди ВИЧ-отрицательных МСМ с недавней историей сифилисной инфекции в Ванкувере, Канада. Мы достигнем этой цели посредством следующих задач:

1. Оценить целесообразность использования двойной ежедневной ДКП против ВИЧ и сифилиса, как определено:

   а. Оценка возможности набора для более крупного исследования i. Доля участников, подходящих для исследования, которые имеют право и согласны участвовать.

   б. Соблюдение режима приема тенофовира/эмтрицитабина и доксициклина в течение 6 или 12 месяцев i. Определить долю лиц с приверженностью к двойной терапии >95% в течение 6 и 12 месяцев ii. Доля лиц с обнаруживаемым уровнем доксициклина в плазме при каждом визите в рамках исследования.

   Дополнительные меры осуществимости будут включать оценку:

   в. Переносимость двойной ДКП i. Сравнение нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести у пациентов, получавших немедленную и отсроченную ДКП.

2. Для оценки устойчивости к противомикробным препаратам с течением времени.

   а. Изменение доли участников с признаками резистентности к классу тетрациклина в общей флоре, а именно Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes и Streptococcus pneumoniae, от исходного уровня до 6 и 12 месяцев.

   Второстепенные цели будут включать:

3. Оценить изменения в сексуальной активности, о которых сообщили участники исследования за период исследования.
4. Сравнить заболеваемость сифилисом в группах немедленного и отсроченного лечения доксициклином.

5. Описать частоту других ИППП, диагностированных у участников исследования за период исследования.

   Исследовательские цели будут включать:

6. Оценить устойчивость к доксициклину у лиц с подтвержденной инфекцией T.pallidum.
7. Оценить заболеваемость ВИЧ и частоту повторного заражения сифилисом за 12-месячный период.
8. Охарактеризовать изменения ректального микробиома от исходного уровня до 6 и 12 месяцев после начала приема доксициклина.