Tenofovir/Emtricitabin med doxycyclin til kombinations-hiv og syfilis præ-eksponeringsprofylakse ved hiv-negativ MSM (DuDHS)

1. Begrundelse:

   1.1 Mænd, der har sex med mænd med forudgående diagnose af en anden seksuelt overført infektion, især syfilis, har høj risiko for hiv-infektion.

   Mænd, der har sex med mænd (MSM), oplever fortsat høje forekomster af HIV-infektioner i Canada og en uforholdsmæssig høj sygdomsbyrde i forhold til den generelle befolkning. I 2011 forekom cirka 48% af nye diagnoser i MSM i hele Canada, et tal, der har været relativt stabilt i det sidste årti. Inden for British Columbia (BC), selvom antallet af nye HIV-diagnoser generelt har været faldende i løbet af det sidste årti (faldende fra en rate på 10,6 tilfælde/100.000 i 2004 til 5,9 tilfælde/100.000 i 2013), udgjorde MSM et stigende flertal af nye diagnoser (59 %) inden for BC i 2013. Inden for Vancouver Coastal Health Authority (VCH) var cirka 70 % af alle nye HIV-diagnoser årligt fra 2012-15 blandt MSM.

   Det er vigtigt at målrette forebyggende interventioner mod MSM med højeste risiko, når man skal bestemme potentielle offentligt finansierede biomedicinske interventioner, især brugen af ​​HIV præ-eksponeringsprofylakse (PrEP). Forudgående diagnose af en anden seksuelt overført infektion (STI) kan tjene som et indgangspunkt for biomedicinsk forebyggelse, da disse personer har størst risiko for hændelse af HIV. I en evaluering af hiv-forekomsten efter diagnosticering af syfilisinfektion i New York City var den årlige hiv-incidens 3,6 % (95 % konfidensinterval [CI]: 3,27 % - 3,97 %), med en samlet hiv-incidens blandt MSM på 5,56 % (1 ). Hos mænd med syfilis og en efterfølgende yderligere STI var hiv-incidensen endnu større med 7,89 % (95 % CI: 6,62 % - 9,24 %). En lignende analyse af klienter, der besøger STI-klinikker i BC, har afsløret, at forudgående STI forudsiger en forhøjet risiko for efterfølgende HIV-serokonversion hos klienter, der nogensinde har haft en diagnose af syfilis med en HIV-hyppighed på 3,6 % personår (95 %CI: 2,5) -4,9), gonoré (2,0 %; 95 % CI: 1,6-2,5), rektal gonoré (4,5 % personår; 95 % CI: 3,4-5,8), mens personer med rektal gonoré og syfilis havde en incidensrate på 12,6 % personår (95 % CI: 8,4-21,8).

   Evaluering af brugen af ​​PrEP i MSM med forudgående STI er en vigtig komponent til at informere HIV-forebyggelsesprogrammer i BC og nationalt. STI-klinikkerne, der drives af BC Center for Disease Control, er godt positionerede til denne evaluering, da omkring 15 og 25 % af alle HIV-diagnoser i henholdsvis BC og VCH er diagnosticeret på disse klinikker.

   1.2. STI-forebyggelsesstrategier kan også drage fordel af biomedicinske forebyggelsesinterventioner

   Nye biomedicinske strategier har vist sig at være effektive til at forhindre erhvervelse af STI, såsom HIV, og anses nu for at være standardbehandling for udsatte MSM i USA. Brugen af ​​den antiretrovirale kombination af tenofovir/emtricitabin har vist sig at være forbundet med en samlet reduktion på 44 % i HIV-optagelse i højrisiko-MSM, når det tages dagligt som PrEP. Hos de personer med påviselige lægemiddelniveauer var fordelen så høj som 90 % risikoreduktion. I virkelige evalueringer af PrEP kan højrisiko seksuel adfærd fortsætte, som det fremgår af høje forekomster af interkurrent STI (50 % af PrEP-brugere efter 12 måneder i en undersøgelse af 657 PrEP-initiatorer i San Francisco). Som sådan bør biomedicinske indgreb, der kan tilbyde yderligere reduktion i erhvervelse af almindelige seksuelt overførte infektioner, evalueres.

   For nylig har en lille pilotundersøgelse vist potentiel fordel ved en lignende strategi til forebyggelse af syfilis (2). I denne undersøgelse blev 30 MSM randomiseret til at modtage enten 100 mg doxycyclin én gang dagligt eller beredskabsstrategier forbundet med at forblive fri for seksuelt overførte sygdomme ved progressive studiebesøg. Doxycyclin 100 mg dagligt blev valgt baseret på tidligere undersøgelser, der indikerer, at doser så lave som én gang om ugen doxycycylin kunne tjene som profylakse mod leptospirose, en anden spirokætinfektion.

   Samlet set var de, der fik doxycyclin, signifikant mindre tilbøjelige til at blive diagnosticeret med nogen STI under opfølgningen end dem i komparatorarmen (oddsforhold [OR] 0,27; 95 % CI 0,09 - 0,83). Specifik beskyttelse mod syfilisinfektion blev ikke set under behandlingsfasen (OR 0,27; 95 % CI 0,04 - 1,73), hvilket muligvis afspejler den lille prøvestørrelse. I løbet af undersøgelsesperioden blev der ikke noteret nogen ændring i seksuel adfærd mellem armene, hvilket understøtter den potentielle rolle af doxycyclinprofylakse. En større pilotevaluering af denne strategi, i kombination med HIV PrEP, ville være en ny syndemisk tilgang til at adressere både HIV- og syfilisbyrden blandt MSM med den højeste risiko.

   Efterforskerne foreslår derfor at foretage et randomiseret forsøg med øjeblikkelig vs. udskudt doxycyclin i forbindelse med daglig tenofovir/emtricitabin for at bestemme gennemførligheden af ​​kombineret HIV- og syfilis-præ-eksponeringsprofylakse blandt HIV-negative MSM med nyere historie med syfilisinfektion i Vancouver, Canada .

2. Mål:

Vi foreslår at gennemføre et pilotforsøg med øjeblikkelig versus udskudt doxycyclin i forbindelse med daglig tenofovir/emtricitabin for at bestemme gennemførligheden af ​​kombineret HIV- og syfilis-præ-eksponeringsprofylakse blandt HIV-negative MSM med nyere historie med syfilisinfektion i Vancouver, Canada. Vi vil opfylde dette mål gennem følgende mål:

1. For at vurdere gennemførligheden af ​​at bruge dobbelt daglig HIV og syfilis PrEP, som defineret af:

   en. Evaluering af gennemførlighed af rekruttering til et større studie i. Andel af deltagere, der henvendes til undersøgelse, som er kvalificerede og accepterer at deltage.

   b. Overholdelse af 6 eller 12 måneders tenofovir/emtricitabin og doxycyclin i. Bestem andelen af ​​individer med >95 % adhærens til dobbeltterapi over 6 og 12 måneder ii. Andel af individer med påviselig doxycyclin plasmaniveau ved hvert studiebesøg.

   Yderligere gennemførlighedsforanstaltninger vil omfatte vurdering af:

   c. Tolerabilitet af dobbelt PrEP i. Sammenligning af grad 3 eller 4 uønskede hændelser hos dem, der fik øjeblikkelig kontra udsat PrEP

2. At evaluere antimikrobiel resistens over tid.

   en. Ændring i andelen af ​​deltagere med tegn på tetracyklinklasseresistens i almindelig flora, nemlig Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes og Streptococcus pneumoniae fra baseline til 6 og 12 måneder.

   Sekundære mål vil omfatte:

3. At evaluere ændringer i seksuel aktivitet rapporteret af undersøgelsesdeltagere i løbet af undersøgelsesperioden.
4. At sammenligne syfilisforekomsten mellem dem i de umiddelbare vs. udskudte doxycyclinarme.

5. At beskrive hyppigheden af ​​andre STI'er diagnosticeret hos forsøgsdeltagere i løbet af undersøgelsesperioden.

   De sonderende mål vil omfatte:

6. At evaluere doxycyclinresistens hos personer med dokumenteret T.pallidum-infektion.
7. At evaluere forekomsten af ​​hiv og syfilis-geninfektion over en 12 måneders periode.
8. Karakteriser ændringer i det rektale mikrobiom fra baseline til 6 og 12 måneder efter påbegyndelse af doxycyclin