Tenofoviiri/emtrisitabiini doksisykliinin kanssa HIV-negatiivisen MSM:n altistumista edeltävään yhdistelmähoitoon (DuDHS)

1. Perustelut:

   1.1 Miehillä, jotka harrastavat seksiä miesten kanssa, joilla on aiemmin diagnosoitu toinen sukupuolitauti, erityisesti kuppa, on suuri riski saada HIV-infektio.

   Miesten kanssa seksiä harrastavilla miehillä (MSM) on edelleen suuri HIV-tartuntojen määrä Kanadassa ja suhteettoman suuri sairaustaakka suhteessa yleiseen väestöön. Vuonna 2011 noin 48 % uusista diagnooseista tapahtui MSM:ssä eri puolilla Kanadaa, ja luku on pysynyt suhteellisen vakaana viimeisen vuosikymmenen ajan. Vaikka Brittiläisessä Kolumbiassa (BC) uusien HIV-diagnoosien määrä on yleisesti ottaen laskenut viimeisen vuosikymmenen aikana (lasku 10,6 tapauksesta/100 000 vuonna 2004 5,9 tapaukseen/100 000 vuonna 2013), MSM muodosti kasvavan enemmistön uusista diagnooseista. (59 %) BC:ssä vuonna 2013. Vancouver Coastal Health Authorityn (VCH) sisällä noin 70 % kaikista uusista HIV-diagnooseista vuosittain vuosina 2012–2015 kuului MSM:ään.

   Ennaltaehkäisytoimenpiteiden kohdistaminen suurimmassa riskissä oleville MSM:ille on tärkeää määritettäessä mahdollisia julkisesti rahoitettuja biolääketieteellisiä toimenpiteitä, erityisesti HIV-altistusta edeltävän ennaltaehkäisyn (PrEP) käyttöä. Toisen sukupuoliteitse tarttuvan infektion (STI) aikaisempi diagnoosi voi toimia biolääketieteellisen ehkäisyn aloituspisteenä, koska näillä henkilöillä on suurin riski saada HIV-tartunta. Arvioitaessa HIV:n ilmaantuvuutta kuppainfektion diagnoosin jälkeen New Yorkissa, vuotuinen HIV-insidenssi oli 3,6 % (95 %:n luottamusväli [CI]: 3,27 % - 3,97 %), ja HIV:n yleinen ilmaantuvuus MSM:n keskuudessa oli 5,56 % (1). ). Niillä miehillä, joilla oli kuppa ja myöhempi sukupuolitauti, HIV:n ilmaantuvuus oli vieläkin suurempi, 7,89 % (95 % CI: 6,62 % - 9,24 %). Samanlainen analyysi BC:n sukupuolitautiklinikoilla käyvistä asiakkaista on paljastanut, että aiempi sukupuolitauti ennustaa kohonnutta riskiä myöhempään HIV-serokonversioon potilailla, joilla on koskaan diagnosoitu kuppa ja HIV-insidenssi 3,6 % henkilötyövuotta (95 % CI: 2,5 -4,9), tippuri (2,0 %; 95 % CI: 1,6-2,5), peräsuolen tippuri (4,5 % henkilötyövuotta; 95 % CI: 3,4-5,8), kun taas peräsuolen tippuria ja kuppaa sairastavien henkilöiden ilmaantuvuus oli 12,6 % henkilötyövuotta (95 % CI: 8,4-21,8).

   PrEP:n käytön arvioiminen MSM:ssä, jossa esiintyy sukupuolitautia, on tärkeä osa HIV-ehkäisyohjelmien tiedottamista BC:ssä ja kansallisesti. BC Center for Disease Controlin ylläpitämät STI-klinikat ovat hyvässä asemassa tätä arviointia varten, sillä noin 15 % kaikista HIV-diagnooseista BC:ssä ja 25 % VCH:ssa diagnosoidaan näissä klinikoissa.

   1.2. Sukupuolitautien ehkäisystrategiat voivat myös hyötyä biolääketieteellisistä ehkäisytoimenpiteistä

   Uusien biolääketieteellisten strategioiden on osoitettu olevan tehokkaita sukupuolitautien, kuten HIV:n, hankinnan estämisessä, ja niitä pidetään nykyään standardihoitona riskialttiiden MSM:ien hoidossa Yhdysvalloissa. Tenofoviirin/emtrisitabiinin antiretroviraalisen yhdistelmän käytön on osoitettu vähentävän HIV-tartuntojen kokonaismäärää 44 % korkean riskin MSM:ssä, kun sitä käytetään päivittäin PrEP-valmisteena. Niillä henkilöillä, joiden lääketasot olivat havaittavissa, hyöty oli jopa 90 %:n riskin pieneneminen. Todellisissa PrEP-arvioinneissa riskialtis seksuaalinen käyttäytyminen voi jatkua, mistä on osoituksena korkea toistuva sukupuolitauti (50 % PrEP-käyttäjistä 12 kuukauden jälkeen San Franciscossa tehdyssä tutkimuksessa, johon osallistui 657 PrEP-aloittajaa). Sellaisenaan biolääketieteellisiä toimenpiteitä, jotka voivat vähentää tavallisten sukupuoliteitse tarttuvien infektioiden saamista lisää, tulisi arvioida.

   Äskettäin tehty pieni pilottitutkimus on osoittanut mahdollisia hyötyjä samankaltaisesta kupan ehkäisystrategiasta (2). Tässä tutkimuksessa 30 MSM:ää satunnaistettiin saamaan joko 100 mg doksisykliiniä kerran päivässä tai varautumisstrategioita, jotka liittyivät sukupuolitaudeista vapaiksi pysymiseen progressiivisilla tutkimuskäynneillä. Doksisykliini 100 mg päivittäin valittiin aiempien tutkimusten perusteella, jotka osoittavat, että niinkin pienet annokset kuin kerran viikossa doksisykliiniä voisivat toimia leptospiroosin, toisen spirokeetta-infektion, ennaltaehkäisynä.

   Kaiken kaikkiaan doksisykliiniä saaneilla potilailla diagnosoitiin sukupuolitauti seurannan aikana merkittävästi vähemmän kuin vertailuryhmässä (todennäköisyyssuhde [OR] 0,27; 95 % luottamusväli 0,09 - 0,83). Spesifistä suojaa kuppainfektiota vastaan ​​ei havaittu hoidon aikana (OR 0,27; 95 % CI 0,04 - 1,73), mikä mahdollisesti heijastaa pientä otoskokoa. Tutkimusjakson aikana käsien välisessä seksuaalisessa käyttäytymisessä ei havaittu muutoksia, mikä tukee doksisykliinin ennaltaehkäisyn mahdollista merkitystä. Tämän strategian laajempi pilottiarviointi yhdessä HIV PrEP:n kanssa olisi uusi syndeeminen lähestymistapa sekä HIV- että kuppataakan hoitamiseen riskialttiimpien MSM:ien joukossa.

   Siksi tutkijat ehdottavat satunnaistetun kokeen suorittamista välittömästä vs. viivästetystä doksisykliinistä yhdessä päivittäisen tenofoviirin/emtrisitabiinin kanssa selvittääkseen HIV-negatiivisen MSM:n, jolla on äskettäin ollut kuppatartunta Vancouverissa, Kanadassa, toteutettavuus HIV:n ja syfiliksen altistumista edeltävän yhdistelmän ehkäisyssä. .

2. Tavoitteet:

Ehdotamme pilottikokeen suorittamista välittömästä vs. viivästetystä doksisykliinistä yhdessä päivittäisen tenofoviirin/emtrisitabiinin kanssa, jotta voidaan määrittää HIV-negatiivisen MSM:n, jolla on äskettäin kuppatartunta, toteutettavuus HIV- ja kuppa-altistusta edeltävässä ennaltaehkäisyssä Vancouverissa, Kanadassa. Saavutamme tämän tavoitteen seuraavilla tavoitteilla:

1. Arvioidakseen kaksinkertaisen päivittäisen HIV:n ja syfilis-PrEP:n käytön toteutettavuutta, kuten seuraavat:

   a. Rekrytoinnin toteutettavuuden arviointi laajempaan tutkimukseen i. Niiden osallistujien osuus, joita lähestyttiin tutkimukseen ja jotka ovat kelvollisia ja suostuvat osallistumaan.

   b. Tenofoviiri/emtrisitabiinin ja doksisykliinin noudattaminen 6 tai 12 kuukauden ajan i. Määritä niiden henkilöiden osuus, joiden kaksoishoitoon sitoutuminen yli 95 % 6 ja 12 kuukauden aikana ii. Niiden henkilöiden osuus, joilla on havaittavissa oleva doksisykliinin plasmapitoisuus kullakin tutkimuskäynnillä.

   Muita toteutettavuustoimenpiteitä ovat mm:

   c. Dual PrEP i:n siedettävyys. Asteen 3 tai 4 haittatapahtumien vertailu välittömän vs. viivästyneen PrEP:n saaneissa

2. Arvioida mikrobilääkeresistenssiä ajan myötä.

   a. Muutos niiden osallistujien osuudessa, joilla oli näyttöä tetrasykliiniluokan vastustuskyvystä yleisessä kasvistossa, nimittäin Staphylococcus aureuksessa, Streptococcus pyogenesissä ja Streptococcus pneumoniaessa, lähtötasosta 6 ja 12 kuukauteen.

   Toissijaisia ​​tavoitteita ovat:

3. Arvioida tutkimuksen osallistujien raportoimia muutoksia seksuaalisessa aktiivisuudessa tutkimusjakson aikana.
4. Vertaa kupan ilmaantuvuutta välittömän ja viivästyneen doksisykliinihaarojen välillä.

5. Kuvaa muiden tutkimukseen osallistuneilla diagnosoitujen sukupuolitautien esiintymistiheyttä tutkimusjakson aikana.

   Selvitystavoitteisiin kuuluvat:

6. Doksisykliiniresistenssin arvioiminen henkilöillä, joilla on dokumentoitu T.pallidum-infektio.
7. Arvioida HIV:n ilmaantuvuutta ja kupan uudelleentartunnan määrää 12 kuukauden aikana.
8. Kuvaile muutoksia peräsuolen mikrobiomissa lähtötasosta 6 ja 12 kuukauden kuluttua doksisykliinihoidon aloittamisesta