Tenofovir/Emtricitabine met doxycycline voor combinatie van hiv en syfilis profylaxe vóór blootstelling bij hiv-negatieve MSM (DuDHS)

1. Grondgedachte:

   1.1 Mannen die seks hebben met mannen bij wie eerder een andere seksueel overdraagbare aandoening is vastgesteld, met name syfilis, lopen een hoog risico op hiv-infectie.

   Mannen die seks hebben met mannen (MSM) hebben nog steeds te maken met hoge percentages hiv-infecties in Canada en een onevenredig hoge ziektelast in vergelijking met de algemene bevolking. In 2011 vond ongeveer 48% van de nieuwe diagnoses plaats bij MSM in heel Canada, een cijfer dat de afgelopen tien jaar relatief stabiel is gebleven. Hoewel in British Columbia (BC) het aantal nieuwe hiv-diagnoses in het algemeen de afgelopen tien jaar is gedaald (van 10,6 gevallen/100.000 in 2004 tot 5,9 gevallen/100.000 in 2013), vormde MSM een steeds grotere meerderheid van de nieuwe diagnoses (59%) binnen BC in 2013. Binnen de Vancouver Coastal Health Authority (VCH) was tussen 2012 en 2015 ongeveer 70% van alle nieuwe hiv-diagnoses per jaar afkomstig van MSM.

   Preventie-interventies richten op MSM met het hoogste risico is belangrijk bij het bepalen van mogelijke door de overheid gefinancierde biomedische interventies, met name het gebruik van hiv-pre-expositieprofylaxe (PrEP). Voorafgaande diagnose van een andere seksueel overdraagbare aandoening (SOA) kan dienen als startpunt voor biomedische preventie, aangezien deze personen het grootste risico lopen op incident HIV. In een evaluatie van de hiv-incidentie na diagnose van syfilisinfectie in New York City was de jaarlijkse hiv-incidentie 3,6% (95% betrouwbaarheidsinterval [BI]: 3,27% - 3,97%), met een totale hiv-incidentie onder MSM van 5,56% (1 ). Bij die mannen met syfilis en een daaropvolgende bijkomende soa was de hiv-incidentie zelfs nog groter met 7,89% (95% BI: 6,62% - 9,24%). Een vergelijkbare analyse van cliënten die soa-klinieken in BC bezochten, heeft onthuld dat eerdere soa voorspellend is voor een verhoogd risico op daaropvolgende hiv-seroconversie bij cliënten die ooit de diagnose syfilis hebben gehad met een hiv-incidentie van 3,6% persoonsjaren (95% BI: 2,5 -4.9), gonorroe (2.0%; 95%CI: 1.6-2.5), rectale gonorroe (4.5% persoonsjaren; 95%CI: 3.4-5.8), terwijl personen met rectale gonorroe en syfilis een incidentie hadden van 12,6% persoonsjaren (95%CI: 8,4-21,8).

   Het evalueren van het gebruik van PrEP bij MSM met een antecedent van een soa is een belangrijk onderdeel om hiv-preventieprogramma's in British Columbia en op nationaal niveau te informeren. De soa-klinieken van het BC Center for Disease Control zijn goed gepositioneerd voor deze evaluatie, aangezien ongeveer 15 en 25% van alle hiv-diagnoses in respectievelijk BC en VCH in deze klinieken worden gediagnosticeerd.

   1.2. STI-preventiestrategieën kunnen ook baat hebben bij biomedische preventie-interventies

   Het is aangetoond dat nieuwe biomedische strategieën effectief zijn bij het voorkomen van het oplopen van soa's zoals hiv, en worden nu beschouwd als de standaardbehandeling voor risicovolle MSM in de Verenigde Staten. Het is aangetoond dat het gebruik van de antiretrovirale combinatie van tenofovir/emtricitabine in verband wordt gebracht met een algehele vermindering van 44% van de hiv-acquisitie bij MSM met een hoog risico wanneer het dagelijks als PrEP wordt ingenomen. Bij die personen met detecteerbare medicijnniveaus was het voordeel zo hoog als 90% risicoreductie. In real-world evaluaties van PrEP kan seksueel gedrag met een hoog risico doorgaan, zoals blijkt uit hoge percentages van intercurrente soa's (50% van de PrEP-gebruikers na 12 maanden in een onderzoek onder 657 PrEP-initiatiefnemers in San Francisco). Als zodanig moeten biomedische interventies die een extra vermindering van het oplopen van veelvoorkomende seksueel overdraagbare aandoeningen kunnen bieden, worden geëvalueerd.

   Onlangs heeft een kleine pilotstudie het potentiële voordeel aangetoond van een vergelijkbare strategie voor de preventie van syfilis (2). In deze studie werden 30 MSM gerandomiseerd om eenmaal daags 100 mg doxycycline te krijgen of strategieën voor contingentiebeheer gekoppeld aan het vrij blijven van seksueel overdraagbare aandoeningen tijdens progressieve studiebezoeken. Doxycycline 100 mg per dag werd gekozen op basis van eerdere studies die aangaven dat doseringen van slechts eenmaal per week doxycycyline zouden kunnen dienen als profylaxe voor leptospirose, een andere spirocheetinfectie.

   Over het algemeen hadden degenen die doxycycline kregen significant minder kans op de diagnose van een soa tijdens de follow-up dan degenen in de vergelijkingsarm (odds ratio [OR] 0,27; 95% BI 0,09 - 0,83). Specifieke bescherming tegen syfilisinfectie werd niet waargenomen tijdens de behandelingsfase (OR 0,27; 95% BI 0,04 - 1,73), mogelijk als gevolg van de kleine steekproefomvang. Tijdens de onderzoeksperiode werd geen verandering in seksueel gedrag tussen de armen opgemerkt, wat de mogelijke rol van doxycyclineprofylaxe ondersteunt. Een grotere proefevaluatie van deze strategie, in combinatie met hiv-PrEP, zou een nieuwe syndemische benadering zijn om zowel de hiv- als de syfilislast onder de meest risicovolle MSM aan te pakken.

   De onderzoekers stellen daarom voor om een ​​gerandomiseerde studie uit te voeren van onmiddellijke vs. uitgestelde doxycycline in combinatie met dagelijkse tenofovir/emtricitabine om de haalbaarheid te bepalen van gecombineerde hiv- en syfilispre-expositieprofylaxe onder hiv-negatieve MSM met een recente voorgeschiedenis van syfilisinfectie in Vancouver, Canada. .

2. Doelstellingen:

Wij stellen voor om in Vancouver, Canada, een proefonderzoek uit te voeren met directe vs. uitgestelde doxycycline in combinatie met dagelijkse tenofovir/emtricitabine om de haalbaarheid te bepalen van gecombineerde hiv- en syfilisprofylaxe vóór blootstelling aan hiv-negatieve MSM met een recente voorgeschiedenis van syfilisinfectie. We zullen dit doel bereiken door de volgende doelstellingen:

1. Om de haalbaarheid te beoordelen van het gebruik van tweemaal daags HIV en syfilis PrEP, zoals gedefinieerd door:

   a. Evaluatie van haalbaarheid van werving voor een grotere studie i. Percentage deelnemers benaderd voor onderzoek dat in aanmerking komt en ermee instemt om deel te nemen.

   b. Naleving van 6 of 12 maanden tenofovir/emtricitabine en doxycycline i. Bepaal het percentage personen met >95% therapietrouw gedurende 6 en 12 maanden ii. Percentage personen met een detecteerbaar plasmaniveau van doxycycline bij elk studiebezoek.

   Aanvullende haalbaarheidsmaatregelen omvatten de beoordeling van:

   c. Verdraagbaarheid van dubbele PrEP i. Vergelijking van bijwerkingen van graad 3 of 4 bij degenen die onmiddellijke vs. uitgestelde PrEP kregen

2. Antimicrobiële resistentie in de loop van de tijd evalueren.

   a. Verandering in het aantal deelnemers met bewijs van resistentie tegen tetracyclineklasse in gewone flora, namelijk Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes en Streptococcus pneumoniae vanaf baseline tot 6 en 12 maanden.

   Secundaire doelstellingen zijn onder meer:

3. Evalueren van veranderingen in seksuele activiteit gerapporteerd door studiedeelnemers gedurende de studieperiode.
4. Om de incidentie van syfilis te vergelijken tussen die in de directe versus uitgestelde doxycycline-armen.

5. Om de frequentie te beschrijven van andere soa's die tijdens de onderzoeksperiode bij deelnemers aan het onderzoek zijn gediagnosticeerd.

   Verkennende doelstellingen zijn onder meer:

6. Om de resistentie tegen doxycycline te evalueren bij personen met een gedocumenteerde T.pallidum-infectie.
7. Om de HIV-incidentie en herbesmettingspercentages met syfilis over een periode van 12 maanden te evalueren.
8. Karakteriseren veranderingen in het rectale microbioom vanaf baseline tot 6 en 12 maanden na de start van doxycycline