替诺福韦/恩曲他滨与多西环素联合用于 HIV 阴性 MSM 的 HIV 和梅毒暴露前预防 (DuDHS)

1. 理由：

   1.1 与先前诊断为另一种性传播感染（尤其是梅毒）的​​男性发生性关系的男性感染 HIV 的风险很高。

   在加拿大，男男性行为者 (MSM) 的艾滋病毒感染率仍然很高，而且疾病负担相对于普通人群而言过高。 2011 年，加拿大大约 48% 的新诊断病例发生在 MSM 中，这一数字在过去十年中一直相对稳定。 在不列颠哥伦比亚省 (BC)，虽然 HIV 新诊断率在过去十年总体上一直在下降（从 2004 年的 10.6 例/100,000 下降到 2013 年的 5.9 例/100,000），但 MSM 占新诊断的大部分(59%) 于 2013 年在不列颠哥伦比亚省内。 在温哥华沿海卫生局 (VCH) 内，从 2012-15 年开始，每年所有新诊断的 HIV 病例中约有 70% 属于 MSM。

   在确定潜在的公共资助的生物医学干预措施时，特别是使用 HIV 暴露前预防 (PrEP) 时，针对风险最高的 MSM 进行预防干预非常重要。 另一种性传播感染 (STI) 的先前诊断可作为生物医学预防的切入点，因为这些人感染 HIV 的风险最高。 在纽约市梅毒感染诊断后的 HIV 发病率评估中，每年的 HIV 发病率为 3.6%（95% 置信区间 [CI]：3.27% - 3.97%），MSM 中的 HIV 总发病率为 5.56%（1 ). 在那些患有梅毒和随后的额外性传播感染的男性中，艾滋病毒的发病率甚至更高，为 7.89%（95% CI：6.62% - 9.24%）。 对在不列颠哥伦比亚省就诊 STI 诊所的客户进行的类似分析表明，先前的 STI 预示着随后 HIV 血清转化的风险升高，曾被诊断为梅毒的客户的 HIV 发病率为 3.6% 人年（95%CI：2.5 -4.9), 淋病（2.0%；95%CI：1.6-2.5）， 直肠淋病（4.5% 人年；95%CI：3.4-5.8）， 而直肠淋病和梅毒患者的发病率为 12.6% 人年（95%CI：8.4-21.8）。

   评估 PrEP 在 MSM 中的使用以及先前的 STI 是告知 BC 和全国 HIV 预防计划的重要组成部分。 由 BC 疾病控制中心运营的 STI 诊所非常适合进行此评估，因为在 BC 和 VCH 的所有 HIV 诊断中，分别约有 15% 和 25% 是在这些诊所诊断出来的。

   1.2. STI 预防策略也可能受益于生物医学预防干预措施

   新型生物医学策略已被证明可有效预防感染 HIV 等 STI，现在被认为是美国高危 MSM 的标准治疗方法。 每天服用替诺福韦/恩曲他滨的抗逆转录病毒药物组合已被证明与 PrEP 中高危 MSM 的 HIV 感染总体减少 44% 有关。 在那些具有可检测药物水平的个体中，益处高达 90% 的风险降低。 在真实世界的 PrEP 评估中，高风险的性行为可能会继续，并发性传播感染的高发生率证明了这一点（在一项针对旧金山 657 名 PrEP 发起者的研究中，12 个月后 50% 的 PrEP 使用者）。 因此，应评估可能进一步减少常见性传播感染的生物医学干预措施。

   最近一项小型试点研究表明，类似的梅毒预防策略具有潜在益处 (2)。 在这项研究中，30 名 MSM 被随机分配接受每天一次 100 毫克多西环素或与在进行性研究访问时保持无性传播疾病相关的应急管理策略。 根据先前的研究选择多西环素 100 毫克/天，该研究表明低至每周一次的多西环素剂量可以预防钩端螺旋体病，这是另一种螺旋体感染。

   总体而言，接受多西环素治疗的患者在随访期间被诊断患有任何 STI 的可能性明显低于对照组患者（比值比 [OR] 0.27；95% CI 0.09 - 0.83）。 在治疗期间未观察到针对梅毒感染的特异性保护（OR 0.27；95% CI 0.04 - 1.73），这可能反映了样本量较小。 在研究期间，手臂之间的性行为没有变化，支持强力霉素预防的潜在作用。 对该策略进行更大规模的试点评估，结合 HIV PrEP，将是一种新的综合方法，用于解决最高风险 MSM 中的 HIV 和梅毒负担。

   因此，研究人员建议进行一项随机试验，比较立即与延迟多西环素与每日替诺福韦/恩曲他滨相结合，以确定在加拿大温哥华近期有梅毒感染史的 HIV 阴性 MSM 中联合 HIV 和梅毒暴露前预防的可行性.

2. 目标：

我们建议在加拿大温哥华进行立即与延迟多西环素联合每日替诺福韦/恩曲他滨的试点试验，以确定在 HIV 阴性且近期有梅毒感染史的 HIV 阴性 MSM 中联合进行 HIV 和梅毒暴露前预防的可行性。 我们将通过以下目标实现这一目标：

1. 评估使用双重每日 HIV 和梅毒 PrEP 的可行性，定义如下：

   一种。为更大规模的研究评估招募的可行性 i. 有资格并同意参与的参与研究的参与者比例。

   b.坚持 6 或 12 个月的替诺福韦/恩曲他滨和多西环素 i。确定在 6 个月和 12 个月内双重治疗依从性 >95% 的个体比例 ii. 每次研究访问时具有可检测强力霉素血浆水平的个体比例。

   其他可行性措施将包括评估：

   C。双重 PrEP i 的耐受性。 接受立即与延迟 PrEP 的患者中 3 级或 4 级不良事件的比较

2. 评估随时间推移的抗菌素耐药性。

   一种。从基线到 6 个月和 12 个月，在常见菌群（即金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌和肺炎链球菌）中具有四环素类耐药证据的参与者比例发生变化。

   次要目标将包括：

3. 评估研究参与者在研究期间报告的性活动变化。
4. 比较立即与延迟多西环素组的梅毒发病率。

5. 描述研究期间在研究参与者中诊断出其他 STI 的频率。

   探索目标将包括：

6. 评估有记录的梅毒螺旋体感染个体的多西环素耐药性。
7. 评估 12 个月期间的 HIV 发病率和梅毒再感染率。
8. 表征直肠微生物组从基线到强力霉素开始后 6 个月和 12 个月的变化