Tenofovir/Emtricitabin med doxycyklin för kombination av hiv och syfilis Pre-exponeringsprofylax vid hiv-negativ MSM (DuDHS)

1. Logisk grund:

   1.1 Män som har sex med män med en tidigare diagnos av en annan sexuellt överförbar infektion, särskilt syfilis, löper hög risk för HIV-infektion.

   Män som har sex med män (MSM) fortsätter att uppleva höga frekvenser av HIV-infektioner i Kanada och en oproportionerligt hög sjukdomsbörda i förhållande till den allmänna befolkningen. Under 2011 inträffade cirka 48 % av nya diagnoser i MSM över hela Kanada, en siffra som har varit relativt stabil under det senaste decenniet. Inom British Columbia (BC), även om antalet nya hiv-diagnoser totalt sett har sjunkit under det senaste decenniet (fall från 10,6 fall/100 000 2004 till 5,9 fall/100 000 2013), utgjorde MSM en ökande majoritet av nya diagnoser (59 %) inom BC 2013. Inom Vancouver Coastal Health Authority (VCH) var cirka 70 % av alla nya hiv-diagnoser årligen från 2012-15 bland MSM.

   Att rikta förebyggande insatser mot MSM med högsta risk är viktigt när man ska fastställa potentiella offentligt finansierade biomedicinska insatser, särskilt användningen av HIV pre-exponeringsprofylax (PrEP). Förutgående diagnos av en annan sexuellt överförbar infektion (STI) kan fungera som en startpunkt för biomedicinskt förebyggande eftersom dessa individer löper störst risk för incident HIV. I en utvärdering av hiv-incidensen efter diagnosen syfilisinfektion i New York City var den årliga hiv-incidensen 3,6 % (95 % konfidensintervall [CI]: 3,27 % - 3,97 %), med en total hiv-incidens bland MSM på 5,56 % (1) ). Hos de män med syfilis och en efterföljande ytterligare STI var hiv-incidensen ännu högre med 7,89 % (95 % KI: 6,62 % - 9,24 %). En liknande analys av klienter som besöker STI-kliniker i BC har avslöjat att tidigare STI förutsäger en förhöjd risk för efterföljande HIV-serokonversion med klienter som någonsin haft en diagnos av syfilis med en HIV-incidens på 3,6 % av årsverken (95 %CI: 2,5) -4,9), gonorré (2,0 %; 95 % KI: 1,6-2,5), rektal gonorré (4,5 % personår; 95 % KI: 3,4-5,8), medan individer med rektal gonorré och syfilis hade en incidens på 12,6 % personår (95 % KI: 8,4-21,8).

   Att utvärdera användningen av PrEP i MSM med tidigare STI är en viktig komponent för att informera hiv-förebyggande program i BC och nationellt. STI-klinikerna som drivs av BC Center for Disease Control är väl positionerade för denna utvärdering då cirka 15 och 25 % av alla HIV-diagnoser i BC respektive VCH diagnostiseras på dessa kliniker.

   1.2. STI-preventionsstrategier kan också dra nytta av biomedicinska förebyggande insatser

   Nya biomedicinska strategier har visat sig vara effektiva för att förhindra förvärv av STI som HIV, och anses nu vara standardvård för riskfylld MSM i USA. Användningen av den antiretrovirala kombinationen av tenofovir/emtricitabin har visat sig vara associerad med en total minskning med 44 % av hiv-förvärv i högrisk-MSM när det tas dagligen som PrEP. Hos de individer med påvisbara läkemedelsnivåer var fördelen så hög som 90 % riskreduktion. I verkliga utvärderingar av PrEP kan sexuellt beteende med hög risk fortsätta, vilket framgår av höga frekvenser av interkurrent STI (50 % av PrEP-användare efter 12 månader i en studie av 657 PrEP-initiatorer i San Francisco). Som sådan bör biomedicinska ingrepp som kan erbjuda ytterligare minskning av förvärvet av vanliga sexuellt överförbara infektioner utvärderas.

   Nyligen har en liten pilotstudie visat potentiell nytta av en liknande strategi för förebyggande av syfilis (2). I denna studie randomiserades 30 MSM för att få antingen 100 mg doxycyklin en gång dagligen eller beredskapsstrategier kopplade till att förbli fri från sexuellt överförbara sjukdomar vid progressiva studiebesök. Doxycyklin 100 mg dagligen valdes baserat på tidigare studier som tyder på att doser så låga som en gång i veckan doxycycylin kan fungera som profylax för leptospiros, en annan spiroketinfektion.

   Totalt sett var de som fick doxycyklin signifikant mindre benägna att diagnostiseras med någon STI under uppföljningen än de i jämförelsegruppen (oddskvot [OR] 0,27; 95 % KI 0,09 - 0,83). Specifikt skydd mot syfilisinfektion sågs inte under behandlingsfasen (OR 0,27; 95 % CI 0,04 - 1,73), vilket möjligen återspeglar den lilla provstorleken. Under studieperioden noterades ingen förändring i sexuellt beteende mellan armarna, vilket stöder den potentiella rollen av doxycyklinprofylax. En större pilotutvärdering av denna strategi, i kombination med HIV PrEP, skulle vara ett nytt syndemiskt tillvägagångssätt för att ta itu med både hiv- och syfilisbördan bland MSM med högst risk.

   Utredarna föreslår därför att genomföra en randomiserad studie av omedelbar kontra uppskjuten doxycyklin i kombination med dagligt tenofovir/emtricitabin för att fastställa genomförbarheten av kombinerad HIV- och syfilispre-exponeringsprofylax bland HIV-negativ MSM med nyligen anamnes på syfilisinfektion i Vancouver, Kanada .

2. Mål:

Vi föreslår att genomföra ett pilotförsök med omedelbar vs. uppskjuten doxycyklin i kombination med dagligt tenofovir/emtricitabin för att fastställa genomförbarheten av kombinerad HIV- och syfilispreexponeringsprofylax bland HIV-negativ MSM med nyligen syfilisinfektion i Vancouver, Kanada. Vi kommer att uppnå detta mål genom följande mål:

1. För att bedöma genomförbarheten av att använda två dagliga HIV och syfilis PrEP, enligt definitionen av:

   a. Utvärdering av genomförbarheten av rekrytering till en större studie i. Andel deltagare som kontaktats för studien som är behöriga och samtycker till att delta.

   b. Följsamhet till 6 eller 12 månader av tenofovir/emtricitabin och doxycyklin i. Bestäm andelen individer med >95 % följsamhet till dubbelterapi under 6 och 12 månader ii. Andel individer med detekterbar doxycyklinplasmanivå vid varje studiebesök.

   Ytterligare åtgärder för genomförbarhet kommer att omfatta bedömning av:

   c. Tolerabilitet av dubbel PrEP i. Jämförelse av biverkningar av grad 3 eller 4 hos dem som fick omedelbar kontra uppskjuten PrEP

2. För att utvärdera antimikrobiell resistens över tid.

   a. Förändring av andelen deltagare med tecken på tetracyklinklassresistens i vanlig flora, nämligen Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes och Streptococcus pneumoniae från baslinjen till 6 och 12 månader.

   Sekundära mål kommer att omfatta:

3. För att utvärdera förändringar i sexuell aktivitet som rapporterats av studiedeltagare under studieperioden.
4. Att jämföra syfilisincidensen mellan de i de omedelbara vs. uppskjutna doxycyklinarmarna.

5. För att beskriva frekvensen av andra STI diagnostiserade hos studiedeltagare under studieperioden.

   Undersökande mål kommer att omfatta:

6. Att utvärdera doxycyklinresistens hos individer med dokumenterad T.pallidum-infektion.
7. För att utvärdera HIV-incidensen och syfilisåterinfektionshastigheterna under en 12-månadersperiod.
8. Karakterisera förändringar i det rektala mikrobiomet från baslinjen till 6 och 12 månader efter påbörjad doxycyklin