Tenofovir/Emtricitabin mit Doxycyclin zur kombinierten HIV- und Syphilis-Präexpositionsprophylaxe bei HIV-negativen MSM (DuDHS)

1. Begründung:

   1.1 Männer, die Sex mit Männern haben und bei denen zuvor eine andere sexuell übertragbare Infektion diagnostiziert wurde, insbesondere Syphilis, haben ein hohes Risiko für eine HIV-Infektion.

   Männer, die Sex mit Männern haben (MSM), leiden in Kanada nach wie vor unter hohen Raten an HIV-Inzidenzinfektionen und einer unverhältnismäßig hohen Krankheitslast im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Im Jahr 2011 traten in ganz Kanada etwa 48 % der Neudiagnosen bei MSM auf, eine Zahl, die in den letzten zehn Jahren relativ stabil war. Obwohl die HIV-Neudiagnoseraten in British Columbia (BC) in den letzten zehn Jahren insgesamt zurückgegangen sind (von einer Rate von 10,6 Fällen/100.000 im Jahr 2004 auf 5,9 Fälle/100.000 im Jahr 2013), machten MSM eine zunehmende Mehrheit der Neudiagnosen aus (59 %) in BC im Jahr 2013. Innerhalb der Vancouver Coastal Health Authority (VCH) entfielen von 2012 bis 2015 jährlich etwa 70 % aller neuen HIV-Diagnosen auf MSM.

   Die gezielte Ausrichtung von Präventionsmaßnahmen auf MSM mit dem höchsten Risiko ist wichtig, wenn potenzielle öffentlich finanzierte biomedizinische Maßnahmen bestimmt werden, insbesondere die Verwendung von HIV-Präexpositionsprophylaxe (PrEP). Die vorangegangene Diagnose einer anderen sexuell übertragbaren Infektion (STI) kann als Einstiegspunkt für die biomedizinische Prävention dienen, da diese Personen das höchste Risiko für einen HIV-Vorfall haben. In einer Bewertung der HIV-Inzidenz nach der Diagnose einer Syphilis-Infektion in New York City betrug die jährliche HIV-Inzidenz 3,6 % (95 % Konfidenzintervall [KI]: 3,27 % - 3,97 %), mit einer Gesamt-HIV-Inzidenz unter MSM von 5,56 % (1 ). Bei den Männern mit Syphilis und einer anschließenden zusätzlichen STI war die HIV-Inzidenz mit 7,89 % sogar noch höher (95 %-KI: 6,62 % - 9,24 %). Eine ähnliche Analyse von Klienten, die STI-Kliniken in British Columbia besuchten, hat ergeben, dass eine vorhergehende STI ein erhöhtes Risiko für eine spätere HIV-Serokonversion vorhersagt, bei Klienten, die jemals eine Syphilis-Diagnose hatten, mit einer HIV-Inzidenz von 3,6 % Personenjahren (95 % KI: 2,5 -4,9), Tripper (2,0 %; 95 % KI: 1,6–2,5), rektale Gonorrhoe (4,5 % Personenjahre; 95 % KI: 3,4–5,8), während Personen mit rektaler Gonorrhoe und Syphilis eine Inzidenzrate von 12,6 % Personenjahren hatten (95 % KI: 8,4–21,8).

   Die Bewertung des Einsatzes von PrEP bei MSM mit vorausgegangener STI ist eine wichtige Komponente, um HIV-Präventionsprogramme in BC und auf nationaler Ebene zu informieren. Die vom BC Center for Disease Control betriebenen STI-Kliniken sind für diese Bewertung gut aufgestellt, da etwa 15 bzw. 25 % aller HIV-Diagnosen in BC und VCH in diesen Kliniken diagnostiziert werden.

   1.2. STI-Präventionsstrategien können auch von biomedizinischen Präventionsmaßnahmen profitieren

   Neuartige biomedizinische Strategien haben sich als wirksam bei der Verhinderung des Erwerbs von sexuell übertragbaren Infektionen wie HIV erwiesen und gelten heute in den Vereinigten Staaten als Behandlungsstandard für MSM mit hohem Risiko. Es wurde gezeigt, dass die Anwendung der antiretroviralen Kombination Tenofovir/Emtricitabin bei täglicher Einnahme als PrEP mit einer Reduktion der HIV-Akquisition um insgesamt 44 % bei Hochrisiko-MSM verbunden ist. Bei Personen mit nachweisbaren Medikamentenspiegeln betrug der Nutzen bis zu 90 % Risikominderung. In realen Bewertungen der PrEP kann ein risikoreiches Sexualverhalten anhalten, wie durch hohe Raten interkurrenter STI belegt wird (50 % der PrEP-Anwender nach 12 Monaten in einer Studie mit 657 PrEP-Initiatoren in San Francisco). Daher sollten biomedizinische Interventionen evaluiert werden, die eine zusätzliche Verringerung des Erwerbs von häufigen sexuell übertragbaren Infektionen bieten können.

   Kürzlich hat eine kleine Pilotstudie den potenziellen Nutzen einer ähnlichen Strategie zur Syphilis-Prävention gezeigt (2). In dieser Studie wurden 30 MSM randomisiert und erhielten entweder einmal täglich 100 mg Doxycyclin oder Notfallmanagementstrategien, die damit verbunden waren, bei fortschreitenden Studienbesuchen frei von sexuell übertragbaren Krankheiten zu bleiben. Doxycyclin 100 mg täglich wurde basierend auf früheren Studien ausgewählt, die darauf hindeuten, dass so niedrige Dosen wie Doxycyclin einmal wöchentlich als Prophylaxe für Leptospirose, eine andere Spirochäteninfektion, dienen könnten.

   Insgesamt wurde bei denjenigen, die Doxycyclin erhielten, mit signifikant geringerer Wahrscheinlichkeit eine STI während der Nachbeobachtung diagnostiziert als bei denen im Vergleichsarm (Odds Ratio [OR] 0,27; 95 % KI 0,09 - 0,83). Ein spezifischer Schutz gegen eine Syphilis-Infektion wurde während der Behandlungsphase nicht beobachtet (OR 0,27; 95 %-KI 0,04–1,73), was möglicherweise auf die kleine Stichprobengröße zurückzuführen ist. Während des Studienzeitraums wurde keine Veränderung des Sexualverhaltens zwischen den Armen festgestellt, was die potenzielle Rolle der Doxycyclin-Prophylaxe unterstützt. Eine größere Pilotbewertung dieser Strategie in Kombination mit HIV-PrEP wäre ein neuartiger syndemischer Ansatz, um sowohl die HIV- als auch die Syphilis-Belastung unter den MSM mit dem höchsten Risiko anzugehen.

   Die Forscher schlagen daher vor, eine randomisierte Studie mit sofortiger vs. verzögerter Gabe von Doxycyclin in Verbindung mit täglich Tenofovir/Emtricitabin durchzuführen, um die Durchführbarkeit einer kombinierten HIV- und Syphilis-Präexpositionsprophylaxe bei HIV-negativen MSM mit kürzlich aufgetretener Syphilis-Infektion in Vancouver, Kanada, zu bestimmen .

2. Ziele:

Wir schlagen vor, eine Pilotstudie mit sofortiger vs. verzögerter Gabe von Doxycyclin in Verbindung mit täglich Tenofovir/Emtricitabin durchzuführen, um die Durchführbarkeit einer kombinierten HIV- und Syphilis-Präexpositionsprophylaxe bei HIV-negativen MSM mit kürzlich aufgetretener Syphilis-Infektion in Vancouver, Kanada, zu bestimmen. Wir werden dieses Ziel durch die folgenden Ziele erreichen:

1. Um die Durchführbarkeit der Anwendung einer dualen täglichen HIV- und Syphilis-PrEP zu bewerten, wie definiert durch:

   a. Bewertung der Durchführbarkeit der Rekrutierung für eine größere Studie i. Anteil der für die Studie angesprochenen Teilnehmer, die geeignet sind und einer Teilnahme zustimmen.

   b. Einhaltung von Tenofovir/Emtricitabin und Doxycyclin über 6 oder 12 Monate i. Bestimmung des Anteils der Personen mit >95 % Adhärenz an die duale Therapie über 6 und 12 Monate ii. Anteil der Personen mit nachweisbarem Doxycyclin-Plasmaspiegel bei jedem Studienbesuch.

   Zusätzliche Durchführbarkeitsmessungen umfassen die Bewertung von:

   c. Verträglichkeit der dualen PrEP i. Vergleich von unerwünschten Ereignissen 3. oder 4. Grades bei Patienten, die sofortige vs. verzögerte PrEP erhalten

2. Um die antimikrobielle Resistenz im Laufe der Zeit zu bewerten.

   a. Änderung des Anteils der Teilnehmer mit Anzeichen einer Resistenz gegen die Tetracyclin-Klasse in der gemeinsamen Flora, nämlich Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Streptococcus pneumoniae, vom Ausgangswert bis zu 6 und 12 Monaten.

   Zu den sekundären Zielen gehören:

3. Bewertung der von den Studienteilnehmern während des Studienzeitraums gemeldeten Veränderungen der sexuellen Aktivität.
4. Vergleich der Syphilis-Inzidenz zwischen denen in den Armen mit sofortigem und verzögertem Doxycyclin.

5. Um die Häufigkeit anderer STIs zu beschreiben, die bei Studienteilnehmern während des Studienzeitraums diagnostiziert wurden.

   Zu den Erkundungszielen gehören:

6. Bewertung der Doxycyclin-Resistenz bei Personen mit dokumentierter T.pallidum-Infektion.
7. Bewertung der HIV-Inzidenz und der Syphilis-Reinfektionsraten über einen Zeitraum von 12 Monaten.
8. Charakterisieren Sie Veränderungen im rektalen Mikrobiom von der Grundlinie bis 6 und 12 Monate nach Beginn der Doxycyclin-Behandlung