Tenofovir/Emtricitabina con doxiciclina per la combinazione di HIV e sifilide Profilassi pre-esposizione in MSM HIV-negativo (DuDHS)

1. Fondamento logico:

   1.1 Gli uomini che hanno rapporti sessuali con uomini con diagnosi antecedente di un'altra infezione a trasmissione sessuale, in particolare la sifilide, sono ad alto rischio di infezione da HIV.

   Gli uomini che hanno rapporti sessuali con uomini (MSM) continuano a sperimentare alti tassi di infezioni da HIV in Canada e un carico di malattia sproporzionatamente elevato rispetto alla popolazione generale. Nel 2011, circa il 48% delle nuove diagnosi si è verificato in MSM in tutto il Canada, una cifra che è rimasta relativamente stabile nell'ultimo decennio. All'interno della Columbia Britannica (BC), sebbene i tassi di nuove diagnosi di HIV siano complessivamente diminuiti nell'ultimo decennio (passando da un tasso di 10,6 casi/100.000 nel 2004 a 5,9 casi/100.000 nel 2013), il MSM rappresentava una maggioranza crescente di nuove diagnosi (59%) all'interno di BC nel 2013. All'interno della Vancouver Coastal Health Authority (VCH), circa il 70% di tutte le nuove diagnosi di HIV ogni anno dal 2012 al 2015 erano tra MSM.

   Mirare agli interventi di prevenzione per MSM a più alto rischio è importante quando si determinano potenziali interventi biomedici finanziati con fondi pubblici, in particolare l'uso della profilassi pre-esposizione all'HIV (PrEP). La diagnosi antecedente di un'altra infezione a trasmissione sessuale (IST) può servire come punto di ingresso per la prevenzione biomedica poiché questi individui sono a più alto rischio di HIV incidente. In una valutazione dell'incidenza dell'HIV dopo la diagnosi di infezione da sifilide a New York City, l'incidenza annuale dell'HIV è stata del 3,6% (95% Intervallo di confidenza [IC]: 3,27% - 3,97%), con un'incidenza complessiva dell'HIV tra MSM del 5,56% (1 ). In quei maschi con sifilide e una successiva IST aggiuntiva l'incidenza dell'HIV era ancora maggiore al 7,89% (IC 95%: 6,62% - 9,24%). Un'analisi simile di clienti che frequentano cliniche per IST in British Columbia ha rivelato che una IST antecedente è predittiva di un rischio elevato per la successiva sieroconversione dell'HIV con clienti che hanno mai avuto una diagnosi di sifilide con un'incidenza dell'HIV del 3,6% anni-persona (IC 95%: 2,5 -4.9), gonorrea (2,0%; IC 95%: 1,6-2,5), gonorrea rettale (4,5% anni-persona; IC 95%: 3,4-5,8), mentre gli individui con gonorrea rettale e sifilide avevano un tasso di incidenza del 12,6% anni-persona (IC 95%: 8,4-21,8).

   La valutazione dell'uso della PrEP negli MSM con IST antecedente è una componente importante per informare i programmi di prevenzione dell'HIV in BC ea livello nazionale. Le cliniche STI gestite dal BC Center for Disease Control sono ben posizionate per questa valutazione poiché circa il 15 e il 25% di tutte le diagnosi di HIV in BC e VCH, rispettivamente, vengono diagnosticate in queste cliniche.

   1.2. Le strategie di prevenzione delle IST possono anche beneficiare di interventi di prevenzione biomedica

   Nuove strategie biomediche si sono dimostrate efficaci nel prevenire l'acquisizione di IST come l'HIV e sono ora considerate lo standard di cura per MSM a rischio negli Stati Uniti. È stato dimostrato che l'uso della combinazione antiretrovirale di tenofovir/emtricitabina è associato a una riduzione complessiva del 44% dell'acquisizione dell'HIV negli MSM ad alto rischio se assunto giornalmente come PrEP. In quegli individui con livelli di droga rilevabili, il beneficio era pari al 90% di riduzione del rischio. Nelle valutazioni del mondo reale della PrEP, il comportamento sessuale ad alto rischio può continuare come evidenziato da alti tassi di IST intercorrenti (50% degli utilizzatori di PrEP dopo 12 mesi in uno studio su 657 iniziatori di PrEP a San Francisco). Pertanto, dovrebbero essere valutati gli interventi biomedici che possono offrire un'ulteriore riduzione dell'acquisizione delle comuni infezioni a trasmissione sessuale.

   Recentemente un piccolo studio pilota ha dimostrato il potenziale beneficio di una strategia simile per la prevenzione della sifilide (2). In questo studio 30 MSM sono stati randomizzati per ricevere 100 mg di doxiciclina una volta al giorno o strategie di gestione di emergenza legate al rimanere liberi da malattie sessualmente trasmissibili durante le visite di studio progressive. La doxiciclina 100 mg al giorno è stata scelta sulla base di studi precedenti che indicavano che dosi basse come la doxiciclina una volta alla settimana potevano servire come profilassi per la leptospirosi, un'altra infezione da spirochete.

   Complessivamente, coloro che ricevevano doxiciclina avevano una probabilità significativamente inferiore di ricevere una diagnosi di IST durante il follow-up rispetto a quelli del braccio di confronto (odds ratio [OR] 0,27; 95% CI 0,09 - 0,83). Non è stata osservata una protezione specifica contro l'infezione da sifilide durante la fase di trattamento attivo (OR 0,27; 95% CI 0,04 - 1,73), probabilmente a causa delle ridotte dimensioni del campione. Durante il periodo di studio, non è stato notato alcun cambiamento nei comportamenti sessuali tra le braccia, a sostegno del potenziale ruolo della profilassi con doxiciclina. Una più ampia valutazione pilota di questa strategia, in combinazione con la PrEP per l'HIV, rappresenterebbe un nuovo approccio sindemico per affrontare sia l'onere dell'HIV che della sifilide tra i MSM a più alto rischio.

   Gli investigatori propongono quindi di intraprendere uno studio randomizzato di doxiciclina immediata vs. differita in combinazione con tenofovir/emtricitabina quotidiana per determinare la fattibilità della profilassi pre-esposizione combinata di HIV e sifilide tra MSM HIV-negativo con storia recente di infezione da sifilide a Vancouver, in Canada .

2. Obiettivi:

Proponiamo di intraprendere una sperimentazione pilota di doxiciclina immediata vs. differita in combinazione con tenofovir/emtricitabina giornaliera per determinare la fattibilità della profilassi pre-esposizione combinata di HIV e sifilide tra MSM HIV-negativi con storia recente di infezione da sifilide a Vancouver, in Canada. Raggiungeremo questo obiettivo attraverso i seguenti obiettivi:

1. Valutare la fattibilità dell'uso della doppia PrEP giornaliera per HIV e sifilide, come definito da:

   un. Valutazione della fattibilità del reclutamento per uno studio più ampio i. Percentuale di partecipanti contattati per lo studio che sono idonei e accettano di partecipare.

   b. Aderenza a 6 o 12 mesi di tenofovir/emtricitabina e doxiciclina i. Determinare la proporzione di individui con >95% di aderenza alla doppia terapia per 6 e 12 mesi ii. Proporzione di individui con livelli plasmatici di doxiciclina rilevabili ad ogni visita dello studio.

   Ulteriori misure di fattibilità includeranno la valutazione di:

   c. Tollerabilità della doppia PrEP i. Confronto tra eventi avversi di grado 3 o 4 in coloro che hanno ricevuto PrEP immediata e differita

2. Valutare la resistenza antimicrobica nel tempo.

   un. Variazione della percentuale di partecipanti con evidenza di resistenza alla classe delle tetracicline nella flora comune, vale a dire Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes e Streptococcus pneumoniae dal basale a 6 e 12 mesi.

   Gli obiettivi secondari includeranno:

3. Per valutare i cambiamenti nell'attività sessuale riportati dai partecipanti allo studio durante il periodo di studio.
4. Per confrontare l'incidenza della sifilide tra quelli nei bracci della doxiciclina immediata e differita.

5. Descrivere la frequenza di altre IST diagnosticate nei partecipanti allo studio durante il periodo di studio.

   Gli obiettivi esplorativi includeranno:

6. Valutare la resistenza alla doxiciclina in individui con documentata infezione da T.pallidum.
7. Per valutare l'incidenza dell'HIV e i tassi di reinfezione da sifilide su un periodo di 12 mesi.
8. Caratterizzare i cambiamenti nel microbioma rettale dal basale a 6 e 12 mesi dopo l'inizio della doxiciclina