Étude de phase Ib/II évaluant le traitement combiné néo-adjuvant de la vinflunine avec le cisplatine suivi d'une cystectomie radicale chez des patients atteints d'un cancer de la vessie invasif musculaire (JaNEO) (JaNEO)

Critère d'intégration:

1. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans et ≤ 75 ans ayant la capacité juridique
2. Consentement éclairé écrit signé
3. Carcinome urothélial de la vessie (MIBC) à invasion musculaire confirmé histologiquement avec T2-T4a clinique (N0/Nx, M0) évalué par TUR-B primaire guidée par PDD et par l'imagerie de dépistage (IRM bassin et TDM thorax/abdomen) qui les deux doivent inclure l'utilisation d'un produit de contraste
4. Résection complète adéquate confirmée de toutes les tumeurs visibles pendant la TUR-B selon les directives de traitement actuelles avant l'enregistrement ; le dernier TUR-B doit avoir été fait ≤ 8 semaines avant l'inscription
5. Statut de performance ECOG de 0 ou 1

6. Fonctions adéquates de la moelle osseuse, rénale et hépatique, comme en témoignent les éléments suivants :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 2 000 mm3 et ≤ 7 500 mm3
   • Hémoglobine ≥ 12 g/dL pour la phase de sécurité de l'étude ; si le traitement de l'étude s'est avéré être suffisamment toléré pendant cette phase de sécurité, le seuil peut être abaissé à ≥ 10 g/dL selon la décision du comité de pilotage de l'étude
   • Numération plaquettaire ≥ 100 000 mm3
   • Albumine sérique dans la plage normale
   • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
   • Transaminases (ALT, AST) ≤ 1,5 x LSN
   • Clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min, calculée sur la base d'une clairance de la créatinine mesurée sur 24h
   • Urée sérique < 25 mg/100 ml
7. Absence de condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être évaluées avec le patient avant l'enregistrement
8. Électrocardiogramme (ECG) sans modifications suggérant un risque élevé de survenue d'un événement clinique aigu (comme des signes d'angine de poitrine ou d'arythmie à haut risque, etc.) ; la consultation d'un cardiologue est nécessaire, si des anomalies pertinentes sont observées lors de l'évaluation ECG de dépistage

Critère d'exclusion:

1. Chimiothérapie systémique antérieure pour tout type de malignité ; une chimiothérapie intravésicale antérieure ou un traitement par le BCG est autorisé
2. Radiothérapie antérieure du bassin ou toute radiothérapie antérieure à ≥ 30 % de la moelle osseuse
3. Preuve de ganglions lymphatiques (N+) ou de métastases à distance (M1) lors de l'évaluation par imagerie de dépistage, y compris des métastases cérébrales connues ou une atteinte leptoméningée (cependant, les IRM cérébrales ne sont pas nécessaires pour exclure une atteinte du SNC, à moins qu'il n'y ait une suspicion clinique de maladie du système nerveux central (SNC))
4. Toute contre-indication à l'imagerie contrastée (IRM ou TDM)
5. Autres tumeurs malignes à l'exception du carcinome basal de la peau correctement traité, du cancer localisé de la prostate Gleason ≤ 6, du carcinome in situ du col de l'utérus ou de toute autre tumeur avec un intervalle sans maladie ≥ 5 ans
6. Neuropathie périphérique Grade ≥ 2 NCI CTCAE v4.03 ou déficience auditive Grade ≥ 2 NCI CTCAE v.4.03
7. Toute immunothérapie systémique chronique concomitante ou allogreffe d'organe antérieure
8. Perte de poids > 5 % au cours des 3 derniers mois avant l'inscription

9. Toute autre maladie ou condition médicale grave, y compris :

   • Infection nécessitant un traitement anti-infectieux systémique au cours des 2 dernières semaines avant l'enregistrement
   • Antécédents de maladie cardiovasculaire pouvant compromettre la sécurité de l'administration du cisplatine
   • Déshydratation nécessitant une substitution de liquide IV
   • Toute condition médicale qui pourrait ne pas être contrôlée, par ex. patients avec angine de poitrine instable, infarctus du myocarde < 6 mois avant l'inscription ou diabète non contrôlé, insuffisance cardiaque congestive > NYHA grade I
10. Hypersensibilité connue aux médicaments à l'étude ou à des médicaments ayant des structures chimiques similaires
11. Traitement avec tout inhibiteur ou inducteur puissant du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir, amprénavir, indinavir, rifampicine) ou phénytoïne ; le remplacement d'un tel traitement par d'autres options de traitement avant le début du traitement à l'étude est acceptable, si cela est médicalement faisable et éthiquement acceptable
12. 12. Traitement avec tout médicament connu pour allonger l'intervalle QT/QTc et/ou provoquer des torsades de pointes (par ex. azithromycine, amitryptiline, imipramine, clozapine, flu-ox¬étine, cisapride); le remplacement d'un tel traitement par des options alternatives avant le début du traitement de l'étude est acceptable, si cela est médicalement faisable et éthiquement acceptable
13. Traitement par hexaméthylmélamine, pyridoxine, pénicillamine ou tout autre médicament ayant un potentiel connu pour affecter l'efficacité du cisplatine
14. Traitement avec toute autre thérapie expérimentale ou anticancéreuse ≤ 30 jours avant l'enregistrement
15. Patientes enceintes ou allaitantes ou patientes en âge de procréer avec un test de grossesse positif lors du dépistage
16. Femmes en âge de procréer qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode acceptable pour éviter une grossesse pendant toute la période d'étude et jusqu'à 6 mois après l'étude
17. Hommes fertiles sexuellement actifs, qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser un contraceptif efficace à partir du jour du consentement éclairé et jusqu'à 6 mois après le dernier cycle de chimiothérapie, si leurs partenaires sont des femmes en âge de procréer (si la cystectomie n'est pas pratiquée ) une contraception efficace signifie l'utilisation de préservatifs idéalement associée à toute contraception acceptable du partenaire masculin du patient, telle que décrite dans le critère d'exclusion 16