Estudo de Fase Ib/II avaliando a terapia de combinação neoadjuvante de vinflunina com cisplatina seguida de cistectomia radical em pacientes com câncer de bexiga músculo-invasivo (JaNEO) (JaNEO)

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos e ≤ 75 anos com capacidade legal
2. Consentimento informado por escrito assinado
3. Carcinoma de células uroteliais músculo-invasivo da bexiga (MIBC) confirmado histologicamente com T2-T4a clínico (N0/Nx, M0) avaliado por TUR-B primário guiado por PDD e pela imagem de triagem (RM de pelve e TC de tórax/abdômen) que ambos devem incluir o uso de meio de contraste
4. Ressecção completa adequada confirmada de todos os tumores visíveis durante RTU-B de acordo com as diretrizes de tratamento atuais antes do registro; o último TUR-B deve ter sido feito ≤ 8 semanas antes do registro
5. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1

6. Medula óssea adequada, funções renais e hepáticas, conforme evidenciado pelo seguinte:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 2.000 mm3 e ≤ 7.500 mm3
   • Hemoglobina ≥ 12 g/dL para a fase de segurança do estudo; se o tratamento do estudo for tolerado adequadamente durante esta fase de segurança, o limite pode ser reduzido para ≥ 10 g/dL de acordo com a decisão do comitê diretor do estudo
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000 mm3
   • Albumina sérica dentro da faixa normal
   • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN)
   • Transaminases (ALT, AST) ≤ 1,5 x LSN
   • Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min, calculada com base na depuração de creatinina medida em 24h
   • Uréia sérica < 25 mg/100 ml
7. Ausência de condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser avaliadas com o paciente antes do registro
8. Eletrocardiograma (ECG) sem modificações que sugiram alto risco de ocorrência de um evento clínico agudo (como sinais de angina pectoris ou arritmia de alto risco, etc.); consulta com cardiologista é necessária, se anormalidades relevantes forem observadas na avaliação do ECG de triagem

Critério de exclusão:

1. Quimioterapia sistêmica prévia para qualquer tipo de malignidade; quimioterapia intravesical prévia ou tratamento com BCG é permitido
2. Radiação anterior da pelve ou qualquer radiação anterior para ≥ 30% da medula óssea
3. Evidência de linfonodo (N+) ou metástase distante (M1) na avaliação de imagem de triagem, incluindo metástases cerebrais conhecidas ou envolvimento leptomeníngeo (no entanto, exames de ressonância magnética cerebral não são necessários para descartar envolvimento do SNC, a menos que haja suspeita clínica de doença do sistema nervoso central (SNC))
4. Qualquer contra-indicação em relação à imagem contrastada (MRI ou CT)
5. Outras malignidades, exceto carcinoma basal da pele adequadamente tratado, câncer de próstata localizado Gleason ≤ 6, carcinoma in-situ do colo do útero ou qualquer outro tumor com intervalo livre de doença ≥ 5 anos
6. Neuropatia periférica Grau ≥ 2 NCI CTCAE v.4.03 ou deficiência auditiva Grau ≥ 2 NCI CTCAE v.4.03
7. Qualquer terapia imunológica crônica concomitante ou aloenxerto de órgão anterior
8. Perda de peso > 5% nos últimos 3 meses antes do registro

9. Qualquer outra doença grave ou condição médica, incluindo:

   • Infecção que requer terapia anti-infecciosa sistêmica nas últimas 2 semanas antes do registro
   • História de doença cardiovascular que possa comprometer a administração segura de cisplatina
   • Desidratação que requer substituição de fluido IV
   • Qualquer condição médica que não possa ser controlada, por ex. pacientes com angina pectoris instável, infarto do miocárdio < 6 meses antes do registro ou diabetes não controlada, insuficiência cardíaca congestiva > NYHA grau I
10. Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos do estudo ou a medicamentos com estruturas químicas semelhantes
11. O tratamento com qualquer inibidor ou indutor potente do CYP3A4 (p. cetoconazol, itraconazol, ritonavir, amprenavir, indinavir, rifampicina) ou fenitoína; a substituição de tal tratamento por opções alternativas de tratamento antes do início do tratamento do estudo é aceitável, se clinicamente viável e eticamente aceitável
12. 12. Tratamento com qualquer medicamento conhecido por prolongar o intervalo QT/QTc e/ou causar Torsades de Pointes (p. azitromicina, amitriptilina, imipramina, clozapina, flu-oxetina, cisaprida); a substituição de tal tratamento por opções alternativas antes do início do tratamento do estudo é aceitável, se clinicamente viável e eticamente aceitável
13. Tratamento com hexametilmelamina, piridoxina, penicilamina ou qualquer outro medicamento com potencial conhecido de afetar a eficácia da cisplatina
14. Tratamento com qualquer outra terapia experimental ou anticancerígena ≤ 30 dias antes do registro
15. Pacientes do sexo feminino grávidas ou lactantes ou pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar com teste de gravidez positivo na triagem
16. Mulheres com potencial para engravidar que não desejam ou não podem usar um método aceitável para evitar a gravidez durante todo o período do estudo e por até 6 meses após o estudo
17. Homens férteis sexualmente ativos, que não desejam ou não podem usar um controle de natalidade eficaz a partir do dia do consentimento informado e por até 6 meses após o último ciclo de quimioterapia, se suas parceiras forem mulheres com potencial para engravidar (se a cistectomia não for realizada ) controle de natalidade eficaz significa o uso de preservativos idealmente combinados com qualquer contracepção aceitável do parceiro do paciente do sexo masculino, conforme descrito no critério de exclusão 16