Estudio de fase Ib/II que evalúa la terapia combinada neoadyuvante de vinflunina con cisplatino seguida de cistectomía radical en pacientes con cáncer de vejiga músculo-invasivo (JaNEO) (JaNEO)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de sexo masculino o femenino con edad ≥ 18 años y ≤ 75 años con capacidad legal
2. Consentimiento informado por escrito firmado
3. Carcinoma de células uroteliales de vejiga (MIBC) músculo-invasivo confirmado histológicamente con T2-T4a clínico (N0/Nx, M0) evaluado mediante RTU-B primaria guiada por PDD y mediante imágenes de detección (RM de pelvis y TC de tórax/abdomen) que ambos deben incluir el uso de medio de contraste
4. Resección completa adecuada confirmada de todo el tumor visible durante la RTU-B de acuerdo con las pautas de tratamiento actuales antes del registro; la última TUR-B debe haberse realizado ≤ 8 semanas antes del registro
5. Estado funcional ECOG de 0 o 1

6. Funciones adecuadas de la médula ósea, renal y hepática como lo demuestra lo siguiente:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 2.000 mm3 y ≤ 7.500 mm3
   • Hemoglobina ≥ 12 g/dL para la fase de seguridad del estudio; si el tratamiento del estudio demostró ser tolerado adecuadamente durante esta fase de seguridad, el umbral puede reducirse a ≥ 10 g/dL según la decisión del comité directivo del estudio
   • Recuento de plaquetas ≥ 100.000 mm3
   • Albúmina sérica dentro del rango normal
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)
   • Transaminasas (ALT, AST) ≤ 1,5 x LSN
   • Aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min, calculado en base a un aclaramiento de creatinina medido en 24 h
   • Urea sérica < 25 mg/100 ml
7. Ausencia de condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que puedan dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y el programa de seguimiento; estas condiciones deben evaluarse con el paciente antes del registro
8. Electrocardiograma (ECG) sin modificaciones que sugieran un alto riesgo de ocurrencia de un evento clínico agudo (como signos de angina de pecho o arritmia de alto riesgo, etc.); se requiere la consulta del cardiólogo, si se observan anormalidades relevantes en la evaluación de ECG de detección

Criterio de exclusión:

1. Quimioterapia sistémica previa para cualquier tipo de malignidad; se permite la quimioterapia intravesical previa o el tratamiento con BCG
2. Radiación previa de la pelvis o cualquier radiación previa a ≥ 30 % de la médula ósea
3. Evidencia de ganglios linfáticos (N+) o metástasis a distancia (M1) en la evaluación de detección por imágenes, incluidas metástasis cerebrales conocidas o compromiso leptomeníngeo (sin embargo, no se requieren exploraciones de resonancia magnética cerebral para descartar compromiso del SNC, a menos que haya sospecha clínica de enfermedad del sistema nervioso central (SNC))
4. Cualquier contraindicación con respecto a la imagen contrastada (MRI o CT)
5. Otras neoplasias malignas, excepto el carcinoma basal de la piel tratado adecuadamente, cáncer de próstata localizado Gleason ≤ 6, carcinoma de cuello uterino in situ o cualquier otro tumor con un intervalo libre de enfermedad ≥ 5 años
6. Neuropatía periférica Grado ≥ 2 NCI CTCAE v4.03 o deficiencia auditiva Grado ≥ 2 NCI CTCAE v.4.03
7. Cualquier inmunoterapia sistémica crónica concurrente o aloinjerto de órgano anterior
8. Pérdida de peso > 5 % en los últimos 3 meses antes del registro

9. Cualquier otra enfermedad grave o condición médica, incluyendo:

   • Infección que requiere tratamiento antiinfeccioso sistémico en las últimas 2 semanas antes del registro
   • Historia de enfermedad cardiovascular que podría comprometer la administración segura de cisplatino
   • Deshidratación que requiere sustitución de líquidos IV
   • Cualquier condición médica que no pueda controlarse, p. pacientes con angina de pecho inestable, infarto de miocardio < 6 meses antes del registro o diabetes no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva > NYHA grado I
10. Hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio o a fármacos con estructuras químicas similares
11. El tratamiento con cualquier inhibidor o inductor potente de CYP3A4 (p. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, amprenavir, indinavir, rifampicina) o fenitoína; el reemplazo de dicho tratamiento con opciones de tratamiento alternativas antes del inicio del tratamiento del estudio es aceptable, si es médicamente factible y éticamente aceptable
12. 12. Tratamiento con cualquier medicamento que prolongue el intervalo QT/QTc y/o provoque Torsades de Pointes (p. azitromicina, amitriptilina, imipramina, clozapina, flu-oxetina, cisaprida); el reemplazo de dicho tratamiento con opciones alternativas antes del inicio del tratamiento del estudio es aceptable, si es médicamente factible y éticamente aceptable
13. Tratamiento con hexametilmelamina, piridoxina, penicilamina o cualquier otro fármaco con potencial conocido de afectar la eficacia del cisplatino
14. Tratamiento con cualquier otra terapia en investigación o contra el cáncer ≤ 30 días antes del registro
15. Pacientes mujeres embarazadas o lactantes o pacientes mujeres en edad fértil con prueba de embarazo positiva en la selección
16. Mujeres en edad fértil que no quieren o no pueden usar un método aceptable para evitar el embarazo durante todo el período del estudio y hasta 6 meses después del estudio.
17. Hombres fértiles sexualmente activos, que no quieran o no puedan usar un método anticonceptivo eficaz desde el día del consentimiento informado y hasta 6 meses después del último ciclo de quimioterapia, si sus parejas son mujeres en edad fértil (si no se realiza una cistectomía). ) control de la natalidad efectivo significa el uso de condones idealmente combinado con cualquier método anticonceptivo aceptable de la pareja del paciente masculino como se describe en el criterio de exclusión 16