Fase Ib/II-studie som vurderer neo-adjuvant kombinasjonsterapi av vinflunin med cisplatin etterfulgt av radikal cystektomi hos pasienter med muskelinvasiv blærekreft (JaNEO) (JaNEO)

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen ≥ 18 år og ≤ 75 år med rettslig handleevne
2. Signert skriftlig informert samtykke
3. Histologisk bekreftet muskelinvasiv urotelcellekarsinom i blæren (MIBC) med klinisk T2-T4a (N0/Nx, M0) vurdert ved primær PDD-veiledet TUR-B og ved screening avbildning (MR bekken og CT bryst/abdomen) som begge må inkludere bruk av kontrastmiddel
4. Bekreftet adekvat fullstendig reseksjon av all synlig svulst under TUR-B i henhold til gjeldende behandlingsretningslinjer før registrering; siste TUR-B må være utført ≤ 8 uker før registrering
5. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1

6. Tilstrekkelig benmarg-, nyre- og leverfunksjoner som fremgår av følgende:

   • Absolutt nøytrofiltall ≥ 2000 mm3 og ≤ 7500 mm3
   • Hemoglobin ≥ 12 g/dL for sikkerhetsfasen av studien; hvis studiebehandlingen viste seg å være tilstrekkelig tolerert i denne sikkerhetsfasen, kan terskelen senkes til ≥ 10 g/dL i henhold til avgjørelsen fra studiens styringskomité
   • Blodplateantall ≥ 100 000 mm3
   • Serumalbumin innenfor normalområdet
   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
   • Transaminaser (ALT, AST) ≤ 1,5 x ULN
   • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min, beregnet basert på en 24 timers målt kreatininclearance
   • Serum Urea < 25 mg/100 ml
7. Fravær av psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør vurderes med pasienten før registrering
8. Elektrokardiogram (EKG) uten modifikasjoner som tyder på en høy risiko for forekomst av en akutt klinisk hendelse (som tegn på angina pectoris eller høyrisikoarytmi, etc.); Konsultasjon med kardiolog er nødvendig dersom relevante avvik observeres i screening-EKG-vurderingen

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere systemisk kjemoterapi for enhver form for malignitet; tidligere intravesikal kjemoterapi eller behandling med BCG er tillatt
2. Tidligere stråling av bekkenet eller tidligere stråling til ≥ 30 % av benmargen
3. Bevis for lymfeknute (N+) eller fjernmetastaser (M1) i screeningbildevurderingen, inkludert kjente hjernemetastaser eller leptomeningeal involvering (men det er ikke nødvendig med hjerne-MR-skanninger for å utelukke CNS-involvering, med mindre det er klinisk mistanke om sykdom i sentralnervesystemet (CNS)
4. Enhver kontraindikasjon med hensyn til kontrastavbildning (MR eller CT)
5. Andre maligniteter unntatt tilstrekkelig behandlet basalkarsinom i huden, lokalisert prostatakreft Gleason ≤ 6, in-situ cervix karsinom eller annen svulst med et sykdomsfritt intervall ≥ 5 år
6. Perifer nevropati Grad ≥ 2 NCI CTCAE v4.03 eller hørselshemming Grad ≥ 2 NCI CTCAE v.4.03
7. Enhver samtidig kronisk systemimmunterapi eller tidligere organallotransplantasjon
8. Vekttap > 5 % innen de siste 3 månedene før registrering

9. Enhver annen alvorlig sykdom eller medisinsk tilstand, inkludert:

   • Infeksjon som krever systemisk anti-infeksjonsbehandling innen de siste 2 ukene før registrering
   • Anamnese med kardiovaskulær sykdom som kan kompromittere sikker administrering av cisplatin
   • Dehydrering som krever intravenøs væskeerstatning
   • Enhver medisinsk tilstand som kanskje ikke kan kontrolleres, f.eks. pasienter med ustabil angina pectoris, hjerteinfarkt < 6 måneder før registrering eller ukontrollert diabetes, kongestiv hjertesvikt > NYHA grad I
10. Kjent overfølsomhet overfor studiemedikamentene eller overfor legemidler med lignende kjemiske strukturer
11. Behandling med enhver potent CYP3A4-hemmer eller induktor (f. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, amprenavir, indinavir, rifampicin) eller fenytoin; erstatning av slik behandling med alternative behandlingsalternativer før start av studiebehandling er akseptabelt, hvis det er medisinsk mulig og etisk akseptabelt
12. 12. Behandling med medisiner som er kjent for å forlenge QT/QTc-intervallet og/eller forårsake Torsades de Pointes (f.eks. azitromycin, amitryptilin, imipramin, klozapin, influensaoksetin, cisaprid); erstatning av slik behandling med alternative muligheter før studiestart er akseptabelt, hvis det er medisinsk mulig og etisk akseptabelt
13. Behandling med heksametylmelamin, pyridoksin, penicillamin eller andre medikamenter med kjent potensial til å påvirke effekten av cisplatin
14. Behandling med annen undersøkelses- eller anti-kreftbehandling ≤ 30 dager før registrering
15. Gravide eller ammende kvinnelige pasienter eller kvinnelige pasienter i fertil alder med positiv graviditetstest ved screening
16. Kvinner i fertil alder som er uvillige eller ute av stand til å bruke en akseptabel metode for å unngå graviditet i hele studieperioden og i opptil 6 måneder etter studien
17. Seksuelt aktive fertile menn, som er uvillige eller ute av stand til å bruke en effektiv prevensjon fra dagen for informert samtykke og i opptil 6 måneder etter siste syklus av kjemoterapi, hvis partneren deres er kvinner i fertil alder (hvis cystektomi ikke utføres ) effektiv prevensjon betyr bruk av kondomer ideelt kombinert med enhver akseptabel prevensjon av den mannlige pasientens partner som beskrevet i eksklusjonskriterium 16