Phase-Ib/II-Studie zur Bewertung der neoadjuvanten Kombinationstherapie von Vinflunin mit Cisplatin, gefolgt von einer radikalen Zystektomie bei Patienten mit muskelinvasivem Blasenkrebs (JaNEO) (JaNEO)

Einschlusskriterien:

1. Geschäftsfähige männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren und ≤ 75 Jahren
2. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
3. Histologisch bestätigtes muskelinvasives Urothelzellkarzinom der Blase (MIBC) mit klinischem T2-T4a (N0/Nx, M0), bewertet durch primäre PDD-geführte TUR-B und durch Screening-Bildgebung (MRT Becken und CT Brust/Abdomen). beide müssen die Verwendung von Kontrastmitteln beinhalten
4. Bestätigte adäquate vollständige Resektion aller sichtbaren Tumore während TUR-B gemäß den aktuellen Behandlungsrichtlinien vor Registrierung; die letzte TUR-B muss ≤ 8 Wochen vor der Anmeldung erfolgt sein
5. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1

6. Angemessene Knochenmark-, Nieren- und Leberfunktionen, wie durch Folgendes belegt:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 2.000 mm3 und ≤ 7.500 mm3
   • Hämoglobin ≥ 12 g/dL für die Sicherheitsphase der Studie; Wenn sich das Studienmedikament während dieser Sicherheitsphase als ausreichend verträglich erwiesen hat, kann der Schwellenwert gemäß Entscheidung des Studienlenkungsausschusses auf ≥ 10 g/dL gesenkt werden
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000 mm3
   • Serumalbumin im Normbereich
   • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Transaminasen (ALT, AST) ≤ 1,5 x ULN
   • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, berechnet auf Grundlage einer über 24 Stunden gemessenen Kreatinin-Clearance
   • Serumharnstoff < 25 mg/100 ml
7. Fehlen eines psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Zustands, der möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindert; Diese Bedingungen sollten vor der Registrierung mit dem Patienten beurteilt werden
8. Elektrokardiogramm (EKG) ohne Modifikationen, die auf ein hohes Risiko für das Auftreten eines akuten klinischen Ereignisses hindeuten (z. B. Anzeichen von Angina pectoris oder Hochrisiko-Arrhythmie usw.); Eine kardiologische Beratung ist erforderlich, wenn relevante Anomalien in der Screening-EKG-Beurteilung beobachtet werden

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige systemische Chemotherapie für jede Art von Malignität; vorherige intravesikale Chemotherapie oder Behandlung mit BCG ist erlaubt
2. Vorbestrahlung des Beckens oder Vorbestrahlung von ≥ 30 % des Knochenmarks
3. Nachweis von Lymphknoten (N+) oder Fernmetastasen (M1) in der Screening-Bildgebung, einschließlich bekannter Hirnmetastasen oder leptomeningealer Beteiligung (MRT-Untersuchungen des Gehirns sind jedoch nicht erforderlich, um eine ZNS-Beteiligung auszuschließen, es sei denn, es besteht ein klinischer Verdacht darauf Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS))
4. Jede Kontraindikation in Bezug auf kontrastierte Bildgebung (MRT oder CT)
5. Andere Malignome außer adäquat behandeltem Basalkarzinom der Haut, lokalisiertem Prostatakrebs Gleason ≤ 6, In-situ-Zervixkarzinom oder jedem anderen Tumor mit einem krankheitsfreien Intervall von ≥ 5 Jahren
6. Periphere Neuropathie Grad ≥ 2 NCI CTCAE v4.03 oder Schwerhörigkeit Grad ≥ 2 NCI CTCAE v.4.03
7. Jede gleichzeitige chronische systemische Immuntherapie oder frühere Organallotransplantation
8. Gewichtsverlust > 5 % innerhalb der letzten 3 Monate vor der Registrierung

9. Jede andere schwere Krankheit oder Erkrankung, einschließlich:

   • Infektion, die innerhalb der letzten 2 Wochen vor der Registrierung eine systemische antiinfektiöse Therapie erfordert
   • Vorgeschichte einer Herz-Kreislauf-Erkrankung, die die sichere Verabreichung von Cisplatin beeinträchtigen könnte
   • Dehydratation, die eine IV-Flüssigkeitssubstitution erfordert
   • Jeder medizinische Zustand, der möglicherweise nicht kontrolliert werden kann, z. Patienten mit instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt < 6 Monate vor Zulassung oder unkontrolliertem Diabetes, dekompensierter Herzinsuffizienz > NYHA Grad I
10. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente oder gegen Medikamente mit ähnlichen chemischen Strukturen
11. Die Behandlung mit einem potenten CYP3A4-Hemmer oder -Induktor (z. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Amprenavir, Indinavir, Rifampicin) oder Phenytoin; Der Ersatz einer solchen Behandlung durch alternative Behandlungsoptionen vor Beginn der Studienbehandlung ist akzeptabel, wenn dies medizinisch möglich und ethisch vertretbar ist
12. 12. Behandlung mit Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT/QTc-Intervall verlängern und/oder Torsades de Pointes verursachen (z. Azithromycin, Amitryptilin, Imipramin, Clozapin, Fluoxetin, Cisaprid); Der Ersatz einer solchen Behandlung durch alternative Optionen vor Beginn der Studienbehandlung ist akzeptabel, wenn dies medizinisch machbar und ethisch vertretbar ist
13. Behandlung mit Hexamethylmelamin, Pyridoxin, Penicillamin oder anderen Arzneimitteln mit bekannter Wirkung auf die Wirksamkeit von Cisplatin
14. Behandlung mit einer anderen Prüf- oder Krebstherapie ≤ 30 Tage vor der Registrierung
15. Schwangere oder stillende Patientinnen oder Patientinnen im gebärfähigen Alter mit positivem Schwangerschaftstest beim Screening
16. Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Methode zur Vermeidung einer Schwangerschaft während des gesamten Studienzeitraums und bis zu 6 Monate nach der Studie anzuwenden
17. Sexuell aktive, fruchtbare Männer, die ab dem Tag der Einverständniserklärung und bis zu 6 Monate nach dem letzten Chemotherapiezyklus keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden wollen oder können, wenn ihre Partner Frauen im gebärfähigen Alter sind (wenn keine Zystektomie durchgeführt wird ) wirksame Empfängnisverhütung bedeutet die Verwendung von Kondomen, idealerweise in Kombination mit jeder akzeptablen Empfängnisverhütung des Partners des männlichen Patienten, wie in Ausschlusskriterium 16 beschrieben