Исследование фазы Ib/II по оценке неоадъювантной комбинированной терапии винфлунином с цисплатином с последующей радикальной цистэктомией у пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (JaNEO) (JaNEO)

Критерии включения:

1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет и ≤ 75 лет, дееспособные
2. Подписанное письменное информированное согласие
3. Гистологически подтвержденная мышечно-инвазивная уротелиально-клеточная карцинома мочевого пузыря (МИРМЖ) с клиническими проявлениями T2-T4a (N0/Nx, M0), оцениваемая с помощью первичной ТУР-В под контролем ФДД и скрининговой визуализации (МРТ таза и КТ грудной клетки/живота), которая оба должны включать использование контрастного вещества
4. Подтвержденная адекватная полная резекция всей видимой опухоли во время ТУР-Б в соответствии с текущими рекомендациями по лечению до регистрации; последняя ТУР-В должна быть сделана ≤ 8 недель до регистрации
5. Статус производительности ECOG 0 или 1

6. Адекватная функция костного мозга, почек и печени, о чем свидетельствуют следующие признаки:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 2000 мм3 и ≤ 7500 мм3
   • Гемоглобин ≥ 12 г/дл для фазы безопасности исследования; если исследуемое лечение оказалось адекватно переносимым на этой фазе безопасности, пороговое значение может быть снижено до ≥ 10 г/дл в соответствии с решением руководящего комитета исследования.
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 000 мм3
   • Сывороточный альбумин в пределах нормы
   • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
   • Трансаминазы (АЛТ, АСТ) ≤ 1,5 x ВГН
   • Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, рассчитанный на основе 24-часового клиренса креатинина.
   • Мочевина в сыворотке < 25 мг/100 мл
7. Отсутствие психологических, семейных, социологических или географических обстоятельств, потенциально препятствующих соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия должны быть оценены с пациентом до регистрации
8. Электрокардиограмма (ЭКГ) без модификаций, указывающих на высокий риск возникновения острого клинического события (таких как признаки стенокардии или аритмии высокого риска и т. д.); необходима консультация кардиолога, если при скрининговой ЭКГ-оценке наблюдаются соответствующие отклонения

Критерий исключения:

1. Предыдущая системная химиотерапия любого вида злокачественных новообразований; допускается предшествующая внутрипузырная химиотерапия или лечение БЦЖ
2. Предшествующее облучение таза или любое предшествующее облучение ≥ 30 % костного мозга
3. Доказательства наличия лимфатических узлов (N+) или отдаленных метастазов (M1) при скрининговой визуализации, включая известные метастазы в головной мозг или лептоменингеальное поражение (однако МРТ головного мозга не требуется для исключения поражения ЦНС, за исключением случаев клинического подозрения на заболевания центральной нервной системы (ЦНС)
4. Любые противопоказания в отношении визуализации с контрастированием (МРТ или КТ)
5. Другие злокачественные новообразования, за исключением адекватно пролеченного базального рака кожи, локализованного рака предстательной железы с оценкой по шкале Глисона ≤ 6, карциномы шейки матки in situ или любой другой опухоли с безрецидивным периодом ≥ 5 лет
6. Периферическая невропатия ≥ 2 степени NCI CTCAE v4.03 или нарушение слуха ≥ 2 степени NCI CTCAE v.4.03
7. Любая сопутствующая хроническая системная иммунная терапия или предшествующая аллотрансплантация органов
8. Потеря веса > 5 % в течение последних 3 месяцев до регистрации

9. Любое другое серьезное заболевание или заболевание, включая:

   • Инфекция, требующая системной противоинфекционной терапии в течение последних 2 недель до регистрации
   • Сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, которые могут поставить под угрозу безопасное введение цисплатина
   • Обезвоживание, требующее внутривенного введения жидкости
   • Любое заболевание, которое нельзя контролировать, например. пациенты с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда < 6 месяцев до постановки на учет или неконтролируемым диабетом, застойной сердечной недостаточностью > I степени по NYHA
10. Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам или препаратам с аналогичной химической структурой.
11. Лечение любым мощным ингибитором или индуктором CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, ампренавир, индинавир, рифампицин) или фенитоин; замена такого лечения альтернативными вариантами лечения до начала исследуемого лечения приемлема, если это осуществимо с медицинской точки зрения и приемлемо с этической точки зрения.
12. 12. Лечение любым лекарственным средством, о котором известно, что оно удлиняет интервал QT/QTc и/или вызывает пируэтную желудочковую тахикардию (например, азитромицин, амитриптилин, имипрамин, клозапин, флуоксетин, цизаприд); замена такого лечения альтернативными вариантами до начала исследуемого лечения приемлема, если это осуществимо с медицинской точки зрения и приемлемо с этической точки зрения.
13. Лечение гексаметилмеламином, пиридоксином, пенициламином или любым другим лекарственным средством, о котором известно, что оно может влиять на эффективность цисплатина.
14. Лечение любой другой исследуемой или противораковой терапией ≤ 30 дней до регистрации
15. Беременные или кормящие пациентки или пациентки детородного возраста с положительным тестом на беременность при скрининге
16. Женщины детородного возраста, которые не желают или не могут использовать приемлемый метод предотвращения беременности в течение всего периода исследования и до 6 месяцев после исследования.
17. Сексуально активные фертильные мужчины, которые не желают или не могут использовать эффективные противозачаточные средства со дня информированного согласия и в течение до 6 месяцев после последнего цикла химиотерапии, если их партнеры - женщины детородного возраста (если не выполнена цистэктомия). ) эффективный контроль над рождаемостью означает использование презервативов в идеальном сочетании с любой приемлемой контрацепцией партнера пациента-мужчины, как описано в критерии исключения 16.