Studie fáze Ib/II hodnotící neoadjuvantní kombinovanou terapii vinfluninem s cisplatinou s následnou radikální cystektomií u pacientů s svalově invazivním karcinomem močového měchýře (JaNEO) (JaNEO)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let a ≤ 75 let s právní způsobilostí
2. Podepsaný písemný informovaný souhlas
3. Histologicky potvrzený svalově invazivní uroteliální karcinom močového měchýře (MIBC) s klinickým T2-T4a (N0/Nx, M0) hodnoceným primární PDD naváděnou TUR-B a screeningovým zobrazením (MRI pánve a CT hrudníku/břicha), které obojí musí zahrnovat použití kontrastní látky
4. Před registrací potvrzena adekvátní kompletní resekce všech viditelných nádorů během TUR-B podle aktuálních léčebných pokynů; poslední TUR-B musí být proveden ≤ 8 týdnů před registrací
5. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1

6. Přiměřené funkce kostní dřeně, ledvin a jater, o čemž svědčí následující:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 2 000 mm3 a ≤ 7 500 mm3
   • Hemoglobin ≥ 12 g/dl pro bezpečnostní fázi studie; pokud se během této bezpečnostní fáze ukázalo, že studijní léčba je adekvátně tolerována, může být prahová hodnota snížena na ≥ 10 g/dl podle rozhodnutí řídícího výboru studie
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000 mm3
   • Sérový albumin v normálním rozmezí
   • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
   • Transaminázy (ALT, AST) ≤ 1,5 x ULN
   • Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, vypočtená na základě clearance kreatininu měřené za 24 hodin
   • Urea v séru < 25 mg/100 ml
7. Absence psychologických, rodinných, sociologických nebo geografických podmínek, které mohou potenciálně bránit dodržování protokolu studie a plánu sledování; tyto podmínky by měly být posouzeny s pacientem před registrací
8. Elektrokardiogram (EKG) bez úprav, které naznačují vysoké riziko výskytu akutní klinické příhody (jako jsou známky anginy pectoris nebo vysoce rizikové arytmie atd.); Pokud jsou při screeningovém vyšetření EKG pozorovány relevantní abnormality, je nutná konzultace s kardiologem

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí systémová chemoterapie pro jakýkoli druh malignity; předchozí intravezikální chemoterapie nebo léčba BCG je povolena
2. Předchozí ozáření pánve nebo jakékoli předchozí ozáření na ≥ 30 % kostní dřeně
3. Důkaz lymfatických uzlin (N+) nebo vzdálených metastáz (M1) ve screeningovém zobrazení, včetně známých mozkových metastáz nebo leptomeningeálního postižení (nepožaduje se však vyšetření mozku MRI k vyloučení postižení CNS, pokud neexistuje klinické podezření na onemocnění centrálního nervového systému (CNS)
4. Jakékoli kontraindikace s ohledem na kontrastní zobrazení (MRI nebo CT)
5. Jiné malignity kromě adekvátně léčeného bazálního karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty Gleason ≤ 6, in-situ karcinomu děložního čípku nebo jakéhokoli jiného nádoru s intervalem bez onemocnění ≥ 5 let
6. Periferní neuropatie Stupeň ≥ 2 NCI CTCAE v4.03 nebo poškození sluchu Stupeň ≥ 2 NCI CTCAE v.4.03
7. Jakákoli souběžná chronická systémová imunitní terapie nebo předchozí orgánový aloštěp
8. Úbytek hmotnosti > 5 % za poslední 3 měsíce před registrací

9. Jakékoli jiné vážné onemocnění nebo zdravotní stav, včetně:

   • Infekce vyžadující systémovou protiinfekční léčbu během posledních 2 týdnů před registrací
   • Kardiovaskulární onemocnění v anamnéze, které by mohlo ohrozit bezpečné podávání cisplatiny
   • Dehydratace vyžadující substituci IV tekutin
   • Jakýkoli zdravotní stav, který nelze kontrolovat, např. pacienti s nestabilní anginou pectoris, infarktem myokardu < 6 měsíců před registrací nebo nekontrolovaným diabetem, městnavým srdečním selháním > NYHA stupeň I
10. Známá přecitlivělost na studované léky nebo na léky s podobnou chemickou strukturou
11. Léčba jakýmkoli silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, amprenavir, indinavir, rifampicin) nebo fenytoin; nahrazení takové léčby alternativními léčebnými možnostmi před zahájením studijní léčby je přijatelné, pokud je to lékařsky proveditelné a eticky přijatelné
12. 12. Léčba jakýmkoli lékem, o kterém je známo, že prodlužuje QT/QTc interval a/nebo způsobuje Torsades de Pointes (např. azithromycin, amitryptilin, imipramin, klozapin, flu-oxetin, cisaprid); nahrazení takové léčby alternativními možnostmi před zahájením studijní léčby je přijatelné, pokud je to lékařsky proveditelné a eticky přijatelné
13. Léčba hexamethylmelaminem, pyridoxinem, penicilaminem nebo jakýmkoli jiným lékem se známým potenciálem ovlivnit účinnost cisplatiny
14. Léčba jakoukoli jinou hodnocenou nebo protinádorovou terapií ≤ 30 dní před registrací
15. Těhotné nebo kojící pacientky nebo pacientky ve fertilním věku s pozitivním těhotenským testem při screeningu
16. Ženy ve fertilním věku, které nechtějí nebo nemohou použít přijatelnou metodu k zabránění těhotenství po celou dobu studie a až 6 měsíců po ukončení studie
17. Sexuálně aktivní plodní muži, kteří nejsou ochotni nebo schopni používat účinnou antikoncepci ode dne informovaného souhlasu a po dobu až 6 měsíců po posledním cyklu chemoterapie, pokud jsou jejich partnerkami ženy ve fertilním věku (pokud není provedena cystektomie ) účinná antikoncepce znamená používání kondomů ideálně kombinovaných s jakoukoli přijatelnou antikoncepcí partnerky mužského pacienta, jak je popsáno v kritériu vyloučení 16