Fase Ib/II-undersøgelse, der vurderer den neo-adjuverende kombinationsterapi af vinflunin med cisplatin efterfulgt af radikal cystektomi hos patienter med muskelinvasiv blærekræft (JaNEO) (JaNEO)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥ 18 år og ≤ 75 år med retsevne
2. Underskrevet skriftligt informeret samtykke
3. Histologisk bekræftet muskelinvasivt urothelialcellecarcinom i blæren (MIBC) med klinisk T2-T4a (N0/Nx, M0) vurderet ved primær PDD-guidet TUR-B og ved screeningsbilleddannelsen (MRI bækken og CT bryst/abdomen) som begge skal omfatte brug af kontrastmiddel
4. Bekræftet tilstrækkelig fuldstændig resektion af al synlig tumor under TUR-B i henhold til gældende behandlingsretningslinjer før registrering; seneste TUR-B skal være udført ≤ 8 uger før tilmelding
5. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1

6. Tilstrækkelige knoglemarvs-, nyre- og leverfunktioner som påvist af følgende:

   • Absolut neutrofiltal ≥ 2.000 mm3 og ≤ 7.500 mm3
   • Hæmoglobin ≥ 12 g/dL for undersøgelsens sikkerhedsfase; hvis undersøgelsesbehandlingen viste sig at være tilstrækkelig tolereret i denne sikkerhedsfase, kan tærsklen sænkes til ≥ 10 g/dL i henhold til undersøgelsens styregruppes beslutning
   • Blodpladeantal ≥ 100.000 mm3
   • Serumalbumin inden for normalområdet
   • Serum total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
   • Transaminaser (ALT, AST) ≤ 1,5 x ULN
   • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min, beregnet ud fra en 24 timers målt kreatininclearance
   • Serum Urea < 25 mg/100 ml
7. Fravær af psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør vurderes med patienten før registrering
8. Elektrokardiogram (EKG) uden modifikationer, der tyder på en høj risiko for forekomst af en akut klinisk hændelse (såsom tegn på angina pectoris eller højrisikoarytmi osv.); Konsultation af kardiolog er påkrævet, hvis der observeres relevante abnormiteter i screenings-EKG-vurderingen

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående systemisk kemoterapi for enhver form for malignitet; forudgående intravesikal kemoterapi eller behandling med BCG er tilladt
2. Forudgående stråling af bækkenet eller enhver tidligere stråling til ≥ 30 % af knoglemarven
3. Evidens for lymfeknude (N+) eller fjernmetastaser (M1) i screeningsbilleddannelsesvurderingen, herunder kendte hjernemetastaser eller leptomeningeal involvering (hjerne-MRI-scanninger er dog ikke nødvendige for at udelukke CNS-involvering, medmindre der er klinisk mistanke om sygdom i centralnervesystemet (CNS)
4. Enhver kontraindikation med hensyn til kontrastbilleddannelse (MRI eller CT)
5. Andre maligniteter undtagen tilstrækkeligt behandlet basalcarcinom i huden, lokaliseret prostatacancer Gleason ≤ 6, in-situ cervix carcinom eller enhver anden tumor med et sygdomsfrit interval ≥ 5 år
6. Perifer neuropati Grad ≥ 2 NCI CTCAE v4.03 eller hørenedsættelse Grad ≥ 2 NCI CTCAE v.4.03
7. Enhver samtidig kronisk systemimmunterapi eller tidligere organallotransplantation
8. Vægttab > 5 % inden for de sidste 3 måneder før registrering

9. Enhver anden alvorlig sygdom eller medicinsk tilstand, herunder:

   • Infektion, der kræver systemisk anti-infektionsbehandling inden for de sidste 2 uger før registrering
   • Anamnese med kardiovaskulær sygdom, der kan kompromittere sikker administration af cisplatin
   • Dehydrering kræver IV væskesubstitution
   • Enhver medicinsk tilstand, der måske ikke kan kontrolleres, f.eks. patienter med ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt < 6 måneder før registrering eller ukontrolleret diabetes, kongestivt hjertesvigt > NYHA grad I
10. Kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlerne eller over for lægemidler med lignende kemiske strukturer
11. Behandling med enhver potent CYP3A4-hæmmer eller induktor (f. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, amprenavir, indinavir, rifampicin) eller phenytoin; udskiftning af sådan behandling med alternative behandlingsmuligheder før start af studiebehandling er acceptabel, hvis det er medicinsk muligt og etisk acceptabelt
12. 12. Behandling med enhver medicin, der vides at forlænge QT/QTc-intervallet og/eller forårsage Torsades de Pointes (f.eks. azithromycin, amitryptilin, imipramin, clozapin, flu-oxetin, cisaprid); udskiftning af en sådan behandling med alternative muligheder før start af studiebehandling er acceptabel, hvis det er medicinsk muligt og etisk acceptabelt
13. Behandling med hexamethylmelamin, pyridoxin, penicillamin eller ethvert andet lægemiddel med kendt potentiale for at påvirke effekten af ​​cisplatin
14. Behandling med enhver anden undersøgelses- eller anti-cancerterapi ≤ 30 dage før registrering
15. Gravide eller ammende kvindelige patienter eller kvindelige patienter i den fødedygtige alder med positiv graviditetstest ved screening
16. Kvinder i den fødedygtige alder, som er uvillige eller ude af stand til at bruge en acceptabel metode til at undgå graviditet i hele undersøgelsesperioden og i op til 6 måneder efter undersøgelsen
17. Seksuelt aktive fertile mænd, som er uvillige eller ude af stand til at bruge en effektiv prævention fra dagen for informeret samtykke og i op til 6 måneder efter den sidste kemoterapicyklus, hvis deres partnere er kvinder i den fødedygtige alder (hvis cystektomi ikke udføres ) effektiv prævention betyder brugen af ​​kondomer ideelt kombineret med enhver acceptabel prævention af den mandlige patients partner som beskrevet i eksklusionskriterium 16