Studio di fase Ib/II che valuta la terapia di combinazione neo-adiuvante di vinflunina con cisplatino seguita da cistectomia radicale in pazienti con carcinoma della vescica muscolo-invasivo (JaNEO) (JaNEO)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni con capacità giuridica
2. Consenso informato scritto firmato
3. Carcinoma a cellule uroteliali della vescica muscolo-invasivo (MIBC) confermato istologicamente con T2-T4a clinico (N0/Nx, M0) valutato mediante TUR-B primaria PDD-guidata e mediante imaging di screening (MRI pelvi e TC torace/addome) che entrambi devono prevedere l'uso del mezzo di contrasto
4. Resezione completa adeguata confermata di tutto il tumore visibile durante TUR-B secondo le attuali linee guida di trattamento prima della registrazione; l'ultimo TUR-B deve essere stato fatto ≤ 8 settimane prima della registrazione
5. Performance status ECOG di 0 o 1

6. Adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica come evidenziato da quanto segue:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 2.000 mm3 e ≤ 7.500 mm3
   • Emoglobina ≥ 12 g/dL per la fase di sicurezza dello studio; se il trattamento in studio si è rivelato adeguatamente tollerato durante questa fase di sicurezza, la soglia può essere abbassata a ≥ 10 g/dL secondo la decisione del comitato direttivo dello studio
   • Conta piastrinica ≥ 100.000 mm3
   • Albumina sierica nei limiti della norma
   • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
   • Transaminasi (ALT, AST) ≤ 1,5 x ULN
   • Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min, calcolata sulla base di una clearance della creatinina misurata nelle 24 ore
   • Urea sierica < 25 mg/100 ml
7. Assenza di condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche potenzialmente ostacolanti il ​​rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; queste condizioni devono essere valutate con il paziente prima della registrazione
8. Elettrocardiogramma (ECG) senza modifiche che suggeriscano un alto rischio di insorgenza di un evento clinico acuto (come segni di angina pectoris o aritmia ad alto rischio, ecc.); è necessaria la consultazione del cardiologo, se si osservano anomalie rilevanti nella valutazione dell'ECG di screening

Criteri di esclusione:

1. Precedente chemioterapia sistemica per qualsiasi tipo di tumore maligno; è consentita una precedente chemioterapia intravescicale o trattamento con BCG
2. Pregressa radioterapia della pelvi o qualsiasi precedente radioterapia a ≥ 30% del midollo osseo
3. Evidenza di linfonodi (N+) o metastasi a distanza (M1) nella valutazione di screening per immagini, comprese metastasi cerebrali note o coinvolgimento leptomeningeo (tuttavia, le scansioni MRI del cervello non sono necessarie per escludere il coinvolgimento del SNC, a meno che non vi sia sospetto clinico di malattia del sistema nervoso centrale (SNC))
4. Eventuali controindicazioni relative all'imaging con contrasto (MRI o TC)
5. Altri tumori maligni eccetto carcinoma basale della pelle adeguatamente trattato, carcinoma prostatico localizzato di Gleason ≤ 6, carcinoma della cervice in situ o qualsiasi altro tumore con un intervallo libero da malattia ≥ 5 anni
6. Neuropatia periferica Grado ≥ 2 NCI CTCAE v4.03 o compromissione dell'udito Grado ≥ 2 NCI CTCAE v.4.03
7. Qualsiasi concomitante terapia immunitaria cronica del sistema o precedente allotrapianto di organi
8. Perdita di peso > 5% negli ultimi 3 mesi prima della registrazione

9. Qualsiasi altra grave malattia o condizione medica tra cui:

   • Infezione che richiede una terapia antinfettiva sistemica nelle ultime 2 settimane prima della registrazione
   • Storia di malattia cardiovascolare che potrebbe compromettere la somministrazione sicura di cisplatino
   • Disidratazione che richiede la sostituzione del fluido IV
   • Qualsiasi condizione medica che potrebbe non essere controllata, ad es. pazienti con angina pectoris instabile, infarto del miocardio < 6 mesi prima della registrazione o diabete non controllato, insufficienza cardiaca congestizia > grado NYHA I
10. Ipersensibilità nota ai farmaci in studio o a farmaci con strutture chimiche simili
11. Trattamento con qualsiasi potente inibitore o induttore del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, amprenavir, indinavir, rifampicina) o fenitoina; la sostituzione di tale trattamento con opzioni terapeutiche alternative prima dell'inizio del trattamento in studio è accettabile, se fattibile dal punto di vista medico ed eticamente accettabile
12. 12. Trattamento con qualsiasi farmaco noto per prolungare l'intervallo QT/QTc e/o causare torsioni di punta (ad es. azitromicina, amitriptilina, imipramina, clozapina, fluoxetina, cisapride); la sostituzione di tale trattamento con opzioni alternative prima dell'inizio del trattamento in studio è accettabile, se fattibile dal punto di vista medico ed eticamente accettabile
13. Trattamento con esametilmelamina, piridossina, penicillamina o qualsiasi altro farmaco con potenziale noto di influenzare l'efficacia del cisplatino
14. Trattamento con qualsiasi altra terapia sperimentale o antitumorale ≤ 30 giorni prima della registrazione
15. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso femminile in età fertile con test di gravidanza positivo allo screening
16. Donne in età fertile che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo accettabile per evitare la gravidanza per l'intero periodo di studio e fino a 6 mesi dopo lo studio
17. Uomini fertili sessualmente attivi, che non vogliono o non possono utilizzare un controllo delle nascite efficace dal giorno del consenso informato e fino a 6 mesi dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia, se i loro partner sono donne in età fertile (se la cistectomia non viene eseguita ) controllo delle nascite efficace: l'uso del preservativo idealmente combinato con qualsiasi contraccezione accettabile del partner del paziente maschio come descritto nel criterio di esclusione 16