Fase Ib/II-studie ter beoordeling van de neo-adjuvante combinatietherapie van vinflunine met cisplatine gevolgd door radicale cystectomie bij patiënten met spierinvasieve blaaskanker (JaNEO) (JaNEO)

Inclusiecriteria:

1. Rechtsbekwaam mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥ 18 jaar en ≤ 75 jaar
2. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming
3. Histologisch bevestigd spierinvasief urotheelcelcarcinoom van de blaas (MIBC) met klinische T2-T4a (N0/Nx, M0) beoordeeld door primaire PDD-geleide TUR-B en door de screening beeldvorming (MRI bekken en CT borst/buik) die beide moeten het gebruik van contrastmiddel omvatten
4. Bevestigde adequate volledige resectie van alle zichtbare tumoren tijdens TUR-B volgens de huidige behandelingsrichtlijnen vóór registratie; de laatste TUR-B moet ≤ 8 weken voor aanmelding zijn gedaan
5. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1

6. Adequate beenmerg-, nier- en leverfuncties zoals blijkt uit het volgende:

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 2.000 mm3 en ≤ 7.500 mm3
   • Hemoglobine ≥ 12 g/dL voor de veiligheidsfase van het onderzoek; als de studiebehandeling tijdens deze veiligheidsfase voldoende bleek te worden verdragen, kan de drempel worden verlaagd tot ≥ 10 g/dL volgens de beslissing van de onderzoeksstuurgroep
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 mm3
   • Serumalbumine binnen normaal bereik
   • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
   • Transaminasen (ALAT, ASAT) ≤ 1,5 x ULN
   • Creatinineklaring ≥ 60 ml/min, berekend op basis van een 24-uurs gemeten creatinineklaring
   • Serumureum < 25 mg/100 ml
7. Afwezigheid van een psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze voorwaarden moeten vóór registratie met de patiënt worden beoordeeld
8. Elektrocardiogram (ECG) zonder aanpassingen die wijzen op een hoog risico op het optreden van een acuut klinisch voorval (zoals tekenen van angina pectoris of risicovolle aritmie, enz.); raadpleging van een cardioloog is vereist, indien relevante afwijkingen worden geconstateerd in het screenings-ECG-onderzoek

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande systemische chemotherapie voor elke vorm van maligniteit; voorafgaande intravesicale chemotherapie of behandeling met BCG is toegestaan
2. Eerdere bestraling van het bekken of enige eerdere bestraling tot ≥ 30% van het beenmerg
3. Bewijs van lymfeklier (N+) of metastase op afstand (M1) in de screening beeldvormende beoordeling, inclusief bekende hersenmetastasen of leptomeningeale betrokkenheid (hersen-MRI-scans zijn echter niet vereist om CZS-betrokkenheid uit te sluiten, tenzij er een klinisch vermoeden is ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS)
4. Eventuele contra-indicaties m.b.t. contrastbeeldvorming (MRI of CT)
5. Andere maligniteiten behalve adequaat behandeld basaalcarcinoom van de huid, gelokaliseerde prostaatkanker Gleason ≤ 6, in-situ cervixcarcinoom of elke andere tumor met een ziektevrij interval ≥ 5 jaar
6. Perifere neuropathie Graad ≥ 2 NCI CTCAE v.4.03 of gehoorbeschadiging Graad ≥ 2 NCI CTCAE v.4.03
7. Elke gelijktijdige immuuntherapie van het chronische systeem of eerder orgaantransplantaat
8. Gewichtsverlies > 5% in de laatste 3 maanden voor registratie

9. Elke andere ernstige ziekte of medische aandoening, waaronder:

   • Infectie waarvoor systemische anti-infectieuze therapie nodig is binnen de laatste 2 weken voor registratie
   • Voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten die de veilige toediening van cisplatine in gevaar kunnen brengen
   • Uitdroging die IV-vloeistofvervanging vereist
   • Elke medische aandoening die mogelijk niet onder controle is, b.v. patiënten met instabiele angina pectoris, myocardinfarct < 6 maanden voor registratie of ongecontroleerde diabetes, congestief hartfalen > NYHA graad I
10. Bekende overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen of voor geneesmiddelen met vergelijkbare chemische structuren
11. Behandeling met een krachtige CYP3A4-remmer of -inductor (bijv. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, amprenavir, indinavir, rifampicine) of fenytoïne; vervanging van een dergelijke behandeling door alternatieve behandelingsopties vóór aanvang van de studiebehandeling is aanvaardbaar, indien medisch haalbaar en ethisch aanvaardbaar
12. 12. Behandeling met medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT/QTc-interval verlengen en/of torsades de pointes veroorzaken (bijv. azithromycine, amitryptiline, imipramine, clozapine, flu-oxetine, cisapride); vervanging van een dergelijke behandeling door alternatieve opties vóór aanvang van de studiebehandeling is aanvaardbaar, indien medisch haalbaar en ethisch aanvaardbaar
13. Behandeling met hexamethylmelamine, pyridoxine, penicillamine of een ander geneesmiddel waarvan bekend is dat het de werkzaamheid van cisplatine kan beïnvloeden
14. Behandeling met een andere onderzoeks- of antikankertherapie ≤ 30 dagen vóór registratie
15. Zwangere of zogende vrouwelijke patiënten of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden met een positieve zwangerschapstest bij screening
16. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid of niet in staat zijn een aanvaardbare methode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende de gehele onderzoeksperiode en tot 6 maanden na het onderzoek
17. Seksueel actieve, vruchtbare mannen die geen effectieve anticonceptie willen of kunnen gebruiken vanaf de dag van geïnformeerde toestemming en tot 6 maanden na de laatste cyclus van chemotherapie, als hun partners vrouwen zijn die zwanger kunnen worden (als cystectomie niet wordt uitgevoerd ) effectieve anticonceptie betekent het gebruik van condooms, idealiter gecombineerd met elke aanvaardbare anticonceptie van de partner van de mannelijke patiënt zoals beschreven in uitsluitingscriterium 16