Badanie fazy Ib/II oceniające neoadiuwantową terapię skojarzoną winfluniny z cisplatyną, po której następuje radykalna cystektomia u pacjentów z naciekającym mięśnie rakiem pęcherza moczowego (JaNEO) (JaNEO)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat i ≤ 75 lat, posiadający zdolność do czynności prawnych
2. Podpisana pisemna świadoma zgoda
3. Histologicznie potwierdzony naciekający mięśnie urotelialnokomórkowy rak pęcherza moczowego (MIBC) z klinicznym T2-T4a (N0/Nx, M0) ocenianym na podstawie pierwotnej TUR-B pod kontrolą PDD oraz na podstawie obrazowania przesiewowego (MRI miednicy i TK klatki piersiowej/brzucha), który oba muszą obejmować użycie środka kontrastowego
4. Potwierdzona odpowiednia całkowita resekcja wszystkich widocznych guzów podczas TUR-B zgodnie z aktualnymi wytycznymi leczenia przed rejestracją; ostatni TUR-B musi zostać wykonany ≤ 8 tygodni przed rejestracją
5. Stan wydajności ECOG 0 lub 1

6. Odpowiednie funkcje szpiku kostnego, nerek i wątroby, o czym świadczą:

   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 2000 mm3 i ≤ 7500 mm3
   • Hemoglobina ≥ 12 g/dl dla fazy bezpieczeństwa badania; jeśli badany lek okazał się odpowiednio tolerowany podczas tej fazy bezpieczeństwa, próg można obniżyć do ≥ 10 g/dl zgodnie z decyzją komitetu sterującego badania
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 000 mm3
   • Albumina surowicy w normie
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
   • Transaminazy (ALT, AST) ≤ 1,5 x GGN
   • Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min, obliczony na podstawie 24-godzinnego pomiaru klirensu kreatyniny
   • Mocznik w surowicy < 25 mg/100 ml
7. Brak warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy ocenić z pacjentem przed rejestracją
8. Elektrokardiogram (EKG) bez modyfikacji sugerujących wysokie ryzyko wystąpienia ostrego zdarzenia klinicznego (takiego jak objawy dusznicy bolesnej lub arytmii wysokiego ryzyka itp.); wymagana jest konsultacja kardiologiczna w przypadku stwierdzenia istotnych nieprawidłowości w przesiewowym badaniu EKG

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza ogólnoustrojowa chemioterapia z powodu każdego rodzaju nowotworu złośliwego; dopuszczalna jest wcześniejsza chemioterapia dopęcherzowa lub leczenie BCG
2. Wcześniejsze napromieniowanie miednicy lub jakiekolwiek wcześniejsze napromieniowanie szpiku kostnego ≥ 30%.
3. Dowody na obecność węzłów chłonnych (N+) lub przerzutów odległych (M1) w obrazowej ocenie przesiewowej, w tym znane przerzuty do mózgu lub zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych (jednak rezonans magnetyczny mózgu nie jest wymagany, aby wykluczyć zajęcie OUN, chyba że istnieje kliniczne podejrzenie choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN))
4. Wszelkie przeciwwskazania do obrazowania z kontrastem (MRI lub CT)
5. Inne nowotwory złośliwe z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnego skóry, zlokalizowanego raka gruczołu krokowego Gleason ≤ 6, raka in situ szyjki macicy lub dowolnego innego nowotworu z okresem wolnym od choroby ≥ 5 lat
6. Neuropatia obwodowa Stopień ≥ 2 NCI CTCAE v.4.03 lub upośledzenie słuchu Stopień ≥ 2 NCI CTCAE v.4.03
7. Jakakolwiek jednoczesna przewlekła systemowa terapia immunologiczna lub poprzedni alloprzeszczep narządu
8. Utrata masy ciała > 5% w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed rejestracją

9. Wszelkie inne poważne choroby lub schorzenia, w tym:

   • Zakażenie wymagające ogólnoustrojowego leczenia przeciwinfekcyjnego w ciągu ostatnich 2 tygodni przed rejestracją
   • Historia choroby sercowo-naczyniowej, która może zagrozić bezpiecznemu podawaniu cisplatyny
   • Odwodnienie wymagające dożylnego uzupełniania płynów
   • Każdy stan chorobowy, którego nie można kontrolować, np. pacjenci z niestabilną dusznicą bolesną, zawałem mięśnia sercowego < 6 miesięcy przed rejestracją lub niekontrolowaną cukrzycą, zastoinową niewydolnością serca > I stopnia NYHA
10. Znana nadwrażliwość na badane leki lub leki o podobnej budowie chemicznej
11. Leczenie jakimkolwiek silnym inhibitorem lub induktorem CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, amprenawir, indynawir, ryfampicyna) lub fenytoina; zastąpienie takiego leczenia alternatywnymi opcjami leczenia przed rozpoczęciem badanego leczenia jest dopuszczalne, jeśli jest to medycznie wykonalne i etycznie dopuszczalne
12. 12. Leczenie jakimkolwiek lekiem, o którym wiadomo, że wydłuża odstęp QT/QTc i/lub powoduje torsades de pointes (np. azytromycyna, amitryptylina, imipramina, klozapina, fluoksetyna, cyzapryd); zastąpienie takiego leczenia opcjami alternatywnymi przed rozpoczęciem badanego leczenia jest dopuszczalne, jeśli jest to medycznie wykonalne i etycznie dopuszczalne
13. Leczenie heksametylomelaminą, pirydoksyną, penicylaminą lub jakimkolwiek innym lekiem, o którym wiadomo, że może wpływać na skuteczność cisplatyny
14. Leczenie jakąkolwiek inną terapią eksperymentalną lub przeciwnowotworową ≤ 30 dni przed rejestracją
15. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub pacjentki w wieku rozrodczym z dodatnim wynikiem testu ciążowego podczas badania przesiewowego
16. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą lub nie mogą zastosować akceptowalnej metody unikania ciąży przez cały okres badania i do 6 miesięcy po badaniu
17. Aktywni seksualnie płodni mężczyźni, którzy nie chcą lub nie mogą stosować skutecznej antykoncepcji od dnia wyrażenia świadomej zgody i do 6 miesięcy po ostatnim cyklu chemioterapii, jeśli ich partnerkami są kobiety w wieku rozrodczym (jeśli nie wykonano cystektomii) ) skuteczna kontrola urodzeń oznacza stosowanie prezerwatyw w idealnym połączeniu z jakąkolwiek dopuszczalną antykoncepcją partnera pacjenta płci męskiej, jak opisano w kryterium wykluczenia 16