Agent unique et inhibition combinée après une greffe de cellules souches allogéniques (CPIT-002)

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé écrit volontaire signé et daté, approuvé par l'IRB/IEC, conformément aux directives réglementaires et locales.
2. Avoir 18 ans ou plus et 70 ans ou moins le jour de la signature du consentement
3. Avoir un diagnostic confirmé de leucémie myéloïde aiguë (LMA) non M3 (Intermédiaire-II est à haut risque. Notre population sera composée de patients à risque intermédiaire-II et à haut risque ou de toute LAM FLT3+) ou IPSS à risque intermédiaire -2 ou syndrome myélodysplasique (SMD) (annexes A et B).
4. Avoir un donneur apparenté 6/6 disponible ou un donneur non apparenté avec une correspondance 10/10 pour les antigènes HLA-A, B, C, DRB1 et DQ qui consent à fournir une allogreffe de cellules souches de moelle ou de sang périphérique. Le typage se fait par des techniques ADN : résolution intermédiaire pour A, B et C, et haute résolution pour DRB1/DQ
5. Recevoir l'un des schémas de conditionnement suivants : fludarabine à une dose de 30 mg/m2 IV par jour pendant 5 jours, busulfan à une dose de 130 mg/m2 IV par jour pendant 2 jours et globuline antithymocyte de lapin (ATG) à une dose de 2 mg/kg IV par jour pendant 2 jours OU fludarabine à la dose de 30 mg/m2 IV par jour pendant 4 jours, melphalan à la dose de 140 mg/m2 pendant un jour avec ou sans ATG à la dose de 2 mg/kg IV tous les jours pendant 2 jours
6. Être jugé éligible pour une greffe de cellules souches allogéniques conformément aux directives institutionnelles du programme de transplantation de sang et de moelle osseuse du John Theurer Cancer Center du Hackensack University Medical Center

7. Patients ayant une fonction organique adéquate telle que mesurée par :

   • Cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche au repos > 50 %
   • Hépatique : bilirubine totale sérique < 1,5 x la limite supérieure de la normale pour l'âge selon le laboratoire local (à l'exception de l'hyperbilirubinémie isolée due au syndrome de Gilbert) ; ALT et AST < 4x la limite supérieure de la normale pour l'âge selon le laboratoire local
   • Rénal : créatinine sérique < 2 x la limite supérieure de la normale pour l'âge (selon le laboratoire local). Pour les patients dont la créatinine sérique est supérieure à la normale, un taux de filtration glomérulaire (mesuré selon la pratique institutionnelle, généralement la clairance de la créatinine) égal ou supérieur à 60 mL/min (corrigé à 1,73 m2 de surface corporelle) est requis.
   • Pulmonaire : VEMS, CVF et DLCO (corrigés pour l'Hb) > 50 % prédits.
8. Avoir un statut de performance de 2 ou moins sur l'échelle de performance ECOG.

9. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception appropriées. Le WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 23 semaines (30 jours plus le temps nécessaire pour que le nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental.

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10. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début du nivolumab. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Les sujets féminins en âge de procréer doivent accepter les tests de grossesse en cours, à effectuer avant chaque administration d'ipilimumab et de nivolumab. Voir la note ci-dessous pour la définition de WOCBP.
11. Les femmes ne doivent pas allaiter.
12. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser n'importe quelle méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an. Les hommes recevant du nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 31 semaines après la dernière dose du produit expérimental, même s'ils ont subi une vasectomie. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles ainsi que les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception). Voir la note ci-dessous pour la définition de WOCBP.
13. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser deux méthodes de contraception ou être chirurgicalement stériles, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de menstruations depuis > 2 ans. Voir la note ci-dessous pour la définition de WOCBP.

Critère d'exclusion:

1. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Il ne doit pas non plus y avoir d'exigence de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 20 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 4 semaines avant l'administration du médicament à l'étude. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse, qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique. Remarque : les sujets sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale). Des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, même si > 20 mg/jour d'équivalent prednisone. Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (p. ex., allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (p. ex., réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée.
2. Ne peut pas ou ne veut pas signer un consentement éclairé.
3. A une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe
4. Les patients doivent être exclus s'ils souffrent d'une affection telle que la GVHD nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 20 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 4 semaines suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 20 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Remarque : les sujets sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale). Des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, même si > 20 mg/jour d'équivalent prednisone. Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (p. ex., allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (p. ex., réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée.
5. Étant donné qu'il existe un potentiel de toxicité hépatique avec nivolumab ou les associations nivolumab/ipilimumab, les médicaments prédisposés à l'hépatoxicité doivent être utilisés avec prudence chez les patients traités par un régime contenant du nivolumab.
6. A déjà reçu une allogreffe de cellules souches.
7. A des antécédents d'hypersensibilité au nivolumab, à l'ipilimumab ou à l'un de ses excipients, ou une réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal antérieur.
8. A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'administration du traitement par inhibiteur de point de contrôle ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire, t administration mAb) dans les 4 semaines précédant la dose t du traitement d'essai. Le rituximab dans ce délai est autorisé.
9. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Thérapie substitutive (par ex. thyroxine, insuline, corticothérapie substitutive physiologique en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique. Remarque : les sujets sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale). Des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, même si > 20 mg/jour d'équivalent prednisone. Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (p. ex., allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (p. ex., réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée.
10. A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse.
11. A une infection active nécessitant une thérapie systémique intraveineuse.
12. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
13. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
14. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
15. A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, un anticorps anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire.
16. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2) ou de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
17. A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
18. A la présence d'une grande accumulation d'ascites ou d'épanchements pleuraux, ce qui serait une contre-indication à l'administration de méthotrexate pour la prophylaxie de la GVHD.
19. A des antécédents connus de GVHD de grade 3 ou 4.