Single Agent och kombinerad hämning efter allogen stamcellstransplantation (CPIT-002)

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt undertecknat och daterat IRB/IEC godkänt skriftligt informerat samtycke i enlighet med regulatoriska och lokala riktlinjer.
2. Var 18 år eller äldre och 70 år eller yngre på dagen för undertecknandet av samtycke
3. Har en bekräftad diagnos av icke-M3 akut myeloid leukemi (AML) (Intermediate-II är högrisk. Vår population kommer att bestå av intermediär-II och högriskpatienter eller någon FLT3+ AML) eller IPSS intermediär -2 eller högrisk myelodysplastiskt syndrom (MDS) (Bilaga A och B).
4. Ha en tillgänglig 6/6-relaterad givare eller en icke-närstående givare med en 10/10-matchning för HLA-A-, B-, C-, DRB1- och DQ-antigen som samtycker till att tillhandahålla ett allotransplantat av märg eller perifert blodstamcell. Typning sker med DNA-tekniker: mellanupplösning för A, B och C, och hög upplösning för DRB1/DQ
5. Får en av följande konditioneringsregimer: fludarabin i en dos av 30 mg/m2 IV dagligen i 5 dagar, busulfan i en dos av 130 mg/m2 IV dagligen i 2 dagar, och kaninantitymocytglobulin (ATG) i en dos av 2 mg/kg IV dagligen i 2 dagar ELLER fludarabin i en dos av 30 mg/m2 IV dagligen i 4 dagar, melfalan i en dos av 140 mg/m2 under en dag med eller utan ATG vid en dos av 2 mg/kg IV dagligen i 2 dagar
6. Anses vara kvalificerad för en allogen stamcellstransplantation enligt institutionella riktlinjer för blod- och märgtransplantationsprogrammet vid John Theurer Cancer Center vid Hackensack University Medical Center

7. Patienter med adekvat organfunktion mätt med:

   • Hjärta: vänsterkammars ejektionsfraktion i vila > 50 %
   • Lever: totalt serumbilirubin < 1,5x övre normalgräns för ålder enligt lokalt laboratorium (med undantag för isolerad hyperbilirubinemi på grund av Gilberts syndrom); ALAT och ASAT < 4x övre normalgräns för ålder enligt lokalt laboratorium
   • Njure: serumkreatinin < 2x övre normalgräns för ålder (enligt lokalt laboratorium). För patienter med serumkreatinin över det normala intervallet krävs en glomerulär filtrationshastighet (mätt enligt institutionell praxis, vanligtvis kreatininclearance) lika med eller större än 60 ml/min (korrigerad till 1,73 m2 kroppsyta).
   • Lung: FEVl, FVC och DLCO (korrigerat för Hb) >50 % förutspått.
8. Ha en prestandastatus på 2 eller lägre på ECOG-prestandaskalan.

9. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste använda lämplig(a) preventivmetod(er). WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i 23 veckor (30 dagar plus den tid som krävs för att nivolumab ska genomgå fem halveringstider) efter den sista dosen av prövningsläkemedlet.

   Version 1.0 23 mars 2017 Sida 4 av 73

10. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 24 timmar innan nivålumab påbörjas. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör gå med på pågående graviditetstest, som ska utföras före varje dosering av ipilimumab och nivolumab. Se anmärkning nedan för definition av WOCBP.
11. Kvinnor får inte amma.
12. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda valfri preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år. Män som får nivolumab och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 31 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten, även om de har genomgått en vasektomi. Kvinnor som inte är i fertil ålder (dvs. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila samt azoosperma män behöver inte preventivmedel). Se anmärkning nedan för definition av WOCBP.
13. Kvinnor i fertil ålder måste vara villiga att använda två metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång till 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicin. Personer i fertil ålder är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens på > 2 år. Se anmärkning nedan för definition av WOCBP.

Exklusions kriterier:

1. Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling. Det får inte heller finnas något krav på immunsuppressiva doser av systemiska kortikosteroider (>20 mg/dag prednisonekvivalenter) under minst 4 veckor före administrering av studieläkemedlet. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit, som är utesluten oavsett klinisk stabilitet. Obs: Försökspersoner får använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider är tillåtna, även om > 20 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten.
2. Kan eller vill inte underteckna informerat samtycke.
3. Har en aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Försökspersoner får anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger
4. Patienter bör uteslutas om de har ett tillstånd som GVHD som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 20 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 4 veckor efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser > 20 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Obs: Försökspersoner får använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider är tillåtna, även om > 20 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten.
5. Eftersom det finns risk för levertoxicitet med nivolumab eller nivolumab/ipilimumab kombinationer, bör läkemedel med predisposition för levertoxicitet användas med försiktighet hos patienter som behandlas med nivolumab-innehållande regim.
6. Har tidigare fått en allogen stamcellstransplantation.
7. Har en historia av överkänslighet mot nivolumab, ipilimumab eller något av dess hjälpämnen, eller allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon tidigare monoklonal antikropp.
8. Har tidigare haft en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 4 veckor före dag 1 av behandling med kontrollpunktshämmare eller som inte har återhämtat sig (dvs. t administrering av mAb) inom 4 veckor före t dos av försöksbehandling. Rituximab inom den tidsramen är tillåtet.
9. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling. Obs: Försökspersoner får använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider är tillåtna, även om > 20 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten.
10. Har känd historia av, eller några tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit.
11. Har en aktiv infektion som kräver intravenös systemisk terapi.
12. har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
13. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
14. Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
15. Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 medel, anti-CTLA-4 antikropp eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar sig mot T-cellssamstimulering eller immunkontrollpunkter.
16. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
17. Har känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras).
18. Har förekomst av en stor ansamling av ascites eller pleurautgjutning, vilket skulle vara en kontraindikation för administrering av metotrexat för GVHD-profylax.
19. Har känd historia av grad 3 eller 4 GVHD.