Agente único e inhibición combinada después del trasplante alogénico de células madre (CPIT-002)

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado por escrito voluntario, firmado y fechado, aprobado por el IRB/IEC de acuerdo con las pautas regulatorias y locales.
2. Tener 18 años o más y 70 años o menos el día de la firma del consentimiento
3. Tener un diagnóstico confirmado de leucemia mieloide aguda (LMA) no M3 (intermedio-II es de alto riesgo. Nuestra población estará compuesta por pacientes de riesgo intermedio-II y alto o cualquier FLT3+ AML) o IPSS intermedio -2 o síndrome mielodisplásico de alto riesgo (SMD) (Apéndices A y B).
4. Tener disponible un donante relacionado 6/6 o un donante no relacionado con una compatibilidad 10/10 para el antígeno HLA-A, B, C, DRB1 y DQ que dé su consentimiento para proporcionar un aloinjerto de células madre de sangre periférica o de médula ósea. La tipificación se realiza mediante técnicas de ADN: resolución intermedia para A, B y C, y alta resolución para DRB1/DQ
5. Estar recibiendo uno de los siguientes regímenes de acondicionamiento: fludarabina en una dosis de 30 mg/m2 IV al día durante 5 días, busulfán en una dosis de 130 mg/m2 IV al día durante 2 días y globulina antitimocítica de conejo (ATG) en una dosis de 2 mg/kg IV al día durante 2 días O fludarabina a una dosis de 30 mg/m2 IV al día durante 4 días, melfalán a una dosis de 140 mg/m2 durante un día con o sin ATG a una dosis de 2 mg/kg IV diario durante 2 días
6. Ser considerado elegible para un trasplante alogénico de células madre según las pautas institucionales del Programa de trasplante de sangre y médula ósea en el Centro de cáncer John Theurer en el Centro médico de la Universidad de Hackensack.

7. Pacientes con función orgánica adecuada medida por:

   • Cardíaco: fracción de eyección del ventrículo izquierdo en reposo > 50%
   • Hepático: bilirrubina sérica total < 1,5 veces el límite superior normal para la edad según el laboratorio local (con la excepción de hiperbilirrubinemia aislada debida al síndrome de Gilbert); ALT y AST < 4 veces el límite superior normal para la edad según el laboratorio local
   • Renal: creatinina sérica < 2 veces el límite superior normal para la edad (según laboratorio local). Para los pacientes con creatinina sérica por encima del rango normal, se requiere una tasa de filtración glomerular (medida según la práctica institucional, típicamente depuración de creatinina) igual o superior a 60 ml/min (corregida a 1,73 m2 de superficie corporal).
   • Pulmonar: FEV1, FVC y DLCO (corregido por Hb) >50% del valor teórico.
8. Tener un estado funcional de 2 o inferior en la escala de rendimiento ECOG.

9. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar métodos anticonceptivos apropiados. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 23 semanas (30 días más el tiempo necesario para que nivolumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación.

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10. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas previas al inicio de nivolumab. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Las mujeres en edad fértil deben aceptar pruebas de embarazo continuas, que se realizarán antes de cada dosis de ipilimumab y nivolumab. Consulte la nota a continuación para ver la definición de WOCBP.
11. Las mujeres no deben estar amamantando.
12. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación, incluso si se han sometido a una vasectomía. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos no requieren anticoncepción). Consulte la nota a continuación para ver la definición de WOCBP.
13. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar dos métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 2 años. Consulte la nota a continuación para ver la definición de WOCBP.

Criterio de exclusión:

1. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Tampoco debe haber requisitos de dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 20 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 4 semanas antes de la administración del fármaco del estudio. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica. Nota: Los sujetos pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, incluso si son > 20 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
2. No puede o no quiere firmar el consentimiento informado.
3. Tiene una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
4. Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección como la EICH que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (> 20 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 20 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Nota: Los sujetos pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales y de inhalación (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, incluso si son > 20 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
5. Dado que existe la posibilidad de toxicidad hepática con nivolumab o combinaciones de nivolumab/ipilimumab, los medicamentos con predisposición a la hepatotoxicidad deben usarse con precaución en pacientes tratados con un régimen que contiene nivolumab.
6. Ha recibido un alotrasplante previo de células madre.
7. Tiene antecedentes de hipersensibilidad a nivolumab, ipilimumab o cualquiera de sus excipientes, o reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal previo.
8. Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 de la administración del tratamiento con inhibidores de puntos de control o que no se ha recuperado (es decir, t administración de mAb) dentro de las 4 semanas anteriores a la dosis t del tratamiento de prueba. Rituximab dentro de ese período de tiempo está permitido.
9. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Nota: Los sujetos pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, incluso si son > 20 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
10. Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
11. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica intravenosa.
12. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
13. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
14. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
15. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anticuerpo anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios.
16. Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
17. Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
18. Tiene la presencia de una gran acumulación de ascitis o derrames pleurales, lo que sería una contraindicación para la administración de metotrexato para la profilaxis de la EICH.
19. Tiene antecedentes conocidos de EICH de grado 3 o 4.