Enkeltmiddel og kombinert hemming etter allogen stamcelletransplantasjon (CPIT-002)

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig signert og datert IRB/IEC godkjent skriftlig informert samtykkeskjema i samsvar med regulatoriske og lokale retningslinjer.
2. Vær 18 år eller eldre og 70 år eller yngre på dagen for signering av samtykke
3. Har en bekreftet diagnose av ikke-M3 akutt myeloid leukemi (AML) (Intermediate-II er høyrisiko. Vår populasjon vil bestå av intermediate-II og høyrisikopasienter eller enhver FLT3+ AML) eller IPSS intermediate -2 eller høyrisiko myelodysplastisk syndrom (MDS) (vedlegg A og B).
4. Ha en tilgjengelig 6/6-relatert donor eller en ubeslektet giver med 10/10-match for HLA-A-, B-, C-, DRB1- og DQ-antigen som samtykker til å gi en marg- eller perifert blodstamcelle-allograft. Typing skjer med DNA-teknikker: mellomoppløsning for A, B og C, og høy oppløsning for DRB1/DQ
5. Får ett av følgende kondisjoneringsregimer: fludarabin i en dose på 30 mg/m2 IV daglig i 5 dager, busulfan i en dose på 130 mg/m2 IV daglig i 2 dager, og kaninantitymocyttglobulin (ATG) i en dose på 2 mg/kg IV daglig i 2 dager ELLER fludarabin i en dose på 30 mg/m2 IV daglig i 4 dager, melfalan i en dose på 140 mg/m2 i en dag med eller uten ATG ved en dose på 2 mg/kg IV daglig i 2 dager
6. Bli ansett som kvalifisert for en allogen stamcelletransplantasjon i henhold til institusjonelle retningslinjer for Blood and Marrow Transplantation Program ved John Theurer Cancer Center ved Hackensack University Medical Center

7. Pasienter med tilstrekkelig organfunksjon målt ved:

   • Hjerte: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon i hvile > 50 %
   • Lever: total serumbilirubin < 1,5x øvre normalgrense for alder i henhold til lokalt laboratorium (med unntak av isolert hyperbilirubinemi på grunn av Gilberts syndrom); ALAT og ASAT < 4x øvre normalgrense for alder i henhold til lokalt laboratorium
   • Nyre: serumkreatinin < 2x øvre normalgrense for alder (i henhold til lokalt laboratorium). For pasienter med serumkreatinin over normalområdet kreves en glomerulær filtrasjonshastighet (målt i henhold til institusjonspraksis, typisk kreatininclearance) lik eller større enn 60 ml/min (korrigert til 1,73 m2 kroppsoverflate).
   • Pulmonal: FEVl, FVC og DLCO (korrigert for Hb) >50 % predikert.
8. Ha en ytelsesstatus på 2 eller lavere på ECOG-ytelsesskalaen.

9. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må bruke passende prevensjonsmetode(r). WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i 23 uker (30 dager pluss tiden det tar for nivolumab å gjennomgå fem halveringstider) etter siste dose av undersøkelseslegemiddel.

   Versjon 1.0 23. mars 2017 Side 4 av 73

10. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 24 timer før oppstart av nivolumab. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør godta pågående graviditetstesting, som skal utføres før hver dosering av ipilimumab og nivolumab. Se merknad nedenfor for definisjon av WOCBP.
11. Kvinner må ikke amme.
12. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må bruke enhver prevensjonsmetode med en feilrate på mindre enn 1 % per år. Menn som får nivolumab, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil bli instruert til å følge prevensjon i en periode på 31 uker etter siste dose av forsøksproduktet, selv om de har gjennomgått en vasektomi. Kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile, samt azoospermiske menn, trenger ikke prevensjon). Se merknad nedenfor for definisjon av WOCBP.
13. Kvinner i fertil alder må være villige til å bruke to prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin. Fertile personer er personer som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon på > 2 år. Se merknad nedenfor for definisjon av WOCBP.

Ekskluderingskriterier:

1. Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Personer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling. Det må heller ikke være krav om immunsuppressive doser av systemiske kortikosteroider (> 20 mg/dag prednisonekvivalenter) i minst 4 uker før administrasjon av studielegemiddel. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt, som er utelukket uavhengig av klinisk stabilitet. Merk: Forsøkspersoner har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon). Fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om > 20 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt.
2. Er ikke i stand til eller vil ikke signere informert samtykke.
3. Har en aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Forsøkspersoner har tillatelse til å melde seg på hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som bare krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger
4. Pasienter bør ekskluderes hvis de har en tilstand som GVHD som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 20 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 4 uker etter administrering av studiemedisin. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 20 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Merk: Forsøkspersoner har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon). Fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om > 20 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt.
5. Siden det er potensiale for levertoksisitet med nivolumab eller nivolumab/ipilimumab-kombinasjoner, bør legemidler med disposisjon for levertoksisitet brukes med forsiktighet hos pasienter som behandles med et regime som inneholder nivolumab.
6. Har mottatt en tidligere allogen stamcelletransplantasjon.
7. Har en historie med overfølsomhet overfor nivolumab, ipilimumab eller noen av dets hjelpestoffer, eller alvorlig overfølsomhetsreaksjon overfor tidligere monoklonalt antistoff.
8. Har tidligere hatt et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 4 uker før dag 1 av behandling med kontrollpunkthemmer eller som ikke har blitt frisk (dvs. t administrering av mAb) innen 4 uker før t dose av prøvebehandling. Rituximab innenfor denne tidsrammen er tillatt.
9. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling. Merk: Forsøkspersoner har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon). Fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om > 20 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt.
10. Har kjent historie med eller tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
11. Har en aktiv infeksjon som krever intravenøs systemisk terapi.
12. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
13. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
14. Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, og starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
15. Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2-middel, anti-CTLA-4-antistoff eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktveier.
16. Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
17. Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
18. Har tilstedeværelse av en stor akkumulering av ascites eller pleural effusjoner, noe som vil være en kontraindikasjon for administrering av metotreksat for GVHD-profylakse.
19. Har kjent historie med grad 3 eller 4 GVHD.