Singolo agente e inibizione combinata dopo trapianto di cellule staminali allogeniche (CPIT-002)

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato scritto volontario firmato e datato approvato dall'IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e locali.
2. Avere almeno 18 anni e 70 anni o meno il giorno della firma del consenso
3. Avere una diagnosi confermata di leucemia mieloide acuta non M3 (AML) (Intermedio-II è ad alto rischio. La nostra popolazione sarà composta da pazienti a rischio intermedio-II e ad alto rischio o qualsiasi FLT3 + AML) o IPSS intermedio -2 o sindrome mielodisplastica ad alto rischio (MDS) (Appendici A e B).
4. Avere un donatore correlato 6/6 disponibile o un donatore non correlato con una corrispondenza 10/10 per l'antigene HLA-A, B, C, DRB1 e DQ che acconsente a fornire un allotrapianto di midollo o cellule staminali del sangue periferico. La tipizzazione avviene mediante tecniche di DNA: risoluzione intermedia per A, B e C e alta risoluzione per DRB1/DQ
5. Essere in trattamento con uno dei seguenti regimi di condizionamento: fludarabina alla dose di 30 mg/m2 EV al giorno per 5 giorni, busulfan alla dose di 130 mg/m2 EV al giorno per 2 giorni e globulina antitimocitica di coniglio (ATG) alla dose di 2 mg/kg EV al giorno per 2 giorni OPPURE fludarabina alla dose di 30 mg/m2 EV al giorno per 4 giorni, melfalan alla dose di 140 mg/m2 per un giorno con o senza ATG alla dose di 2 mg/kg EV al giorno per 2 giorni
6. Essere considerato idoneo per un trapianto di cellule staminali allogeniche secondo le linee guida istituzionali del programma di trapianto di sangue e midollo presso il John Theurer Cancer Center presso l'Hackensack University Medical Center

7. Pazienti con funzionalità organica adeguata misurata da:

   • Cardiaco: frazione di eiezione ventricolare sinistra a riposo > 50%
   • Epatico: bilirubina totale sierica < 1,5 volte il limite superiore della norma per l'età come da laboratorio locale (ad eccezione dell'iperbilirubinemia isolata dovuta alla sindrome di Gilbert); ALT e AST <4 volte il limite superiore della norma per l'età secondo il laboratorio locale
   • Renale: creatinina sierica < 2 volte il limite superiore della norma per l'età (come da laboratorio locale). Per i pazienti con creatinina sierica al di sopra del range normale, è richiesta una velocità di filtrazione glomerulare (misurata secondo la pratica istituzionale, tipicamente clearance della creatinina) uguale o superiore a 60 ml/min (corretta a 1,73 m2 di superficie corporea).
   • Polmonare: FEVl, FVC e DLCO (corretto per Hb) >50% del predetto.
8. Avere un performance status di 2 o inferiore sulla scala delle prestazioni ECOG.

9. Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 23 settimane (30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.

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10. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento con nivolumab. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Le donne in età fertile devono acconsentire al test di gravidanza in corso, da eseguire prima di ogni somministrazione di ipilimumab e nivolumab. Vedere la nota di seguito per la definizione di WOCBP.
11. Le donne non devono allattare.
12. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale, anche se hanno subito una vasectomia. Le donne che non sono in età fertile (ossia, che sono in postmenopausa o sterilizzate chirurgicamente così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione). Vedere la nota di seguito per la definizione di WOCBP.
13. Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare due metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 2 anni. Vedere la nota di seguito per la definizione di WOCBP.

Criteri di esclusione:

1. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Inoltre, non devono essere richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone > 20 mg/die) per almeno 4 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica. Nota: i soggetti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se > 20 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (p. es., allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (p. es., reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
2. Non è in grado o non vuole firmare il consenso informato.
3. Ha una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
4. I pazienti devono essere esclusi se presentano una condizione come la GVHD che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 20 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 4 settimane dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenaliche > 20 mg giornalieri equivalenti di prednisone. Nota: i soggetti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e per inalazione (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se > 20 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (p. es., allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (p. es., reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
5. Poiché esiste la possibilità di tossicità epatica con nivolumab o le combinazioni nivolumab/ipilimumab, i farmaci con predisposizione all'epatotossicità devono essere usati con cautela nei pazienti trattati con un regime contenente nivolumab.
6. Ha ricevuto un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche.
7. Ha una storia di ipersensibilità a nivolumab, ipilimumab o uno qualsiasi dei suoi eccipienti, o grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi precedente anticorpo monoclonale.
8. - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 della somministrazione del trattamento con inibitori del checkpoint o che non si è ripreso (ovvero, somministrazione t mAb) entro 4 settimane prima della dose t del trattamento di prova. Rituximab entro tale lasso di tempo è consentito.
9. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. Nota: i soggetti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se > 20 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (p. es., allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (p. es., reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
10. Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
11. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica per via endovenosa.
12. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
13. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
14. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
15. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anticorpo anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario.
16. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
17. Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
18. Ha la presenza di un grande accumulo di ascite o versamenti pleurici, che sarebbe una controindicazione alla somministrazione di metotrexato per la profilassi della GVHD.
19. Ha una storia nota di GVHD di grado 3 o 4.