Single Agent en gecombineerde remming na allogene stamceltransplantatie (CPIT-002)

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillig ondertekend en gedateerd IRB/IEC-goedgekeurd schriftelijk toestemmingsformulier in overeenstemming met regelgevende en lokale richtlijnen.
2. 18 jaar of ouder en 70 jaar of jonger zijn op de dag van ondertekening van de toestemming
3. Een bevestigde diagnose hebben van niet-M3 acute myeloïde leukemie (AML) (Intermediate-II is een hoog risico. Onze populatie zal bestaan ​​uit Intermediair-II en hoogrisicopatiënten of een FLT3+ AML) of IPSS intermediair -2 of hoogrisico myelodysplastisch syndroom (MDS) (bijlagen A en B).
4. Een beschikbare 6/6 verwante donor of een niet-verwante donor met een 10/10 overeenkomst voor HLA-A-, B-, C-, DRB1- en DQ-antigeen die ermee instemt om een ​​beenmerg- of perifere bloedstamceltransplantaat te verstrekken. Typen gebeurt met DNA-technieken: gemiddelde resolutie voor A, B en C, en hoge resolutie voor DRB1/DQ
5. Een van de volgende conditioneringsregimes krijgen: fludarabine in een dosis van 30 mg/m2 IV dagelijks gedurende 5 dagen, busulfan in een dosis van 130 mg/m2 IV dagelijks gedurende 2 dagen, en konijnen-antithymocytglobuline (ATG) in een dosis van 2 mg/kg i.v. dagelijks gedurende 2 dagen OF fludarabine in een dosis van 30 mg/m2 i.v. dagelijks gedurende 4 dagen, melfalan in een dosis van 140 mg/m2 gedurende één dag met of zonder ATG in een dosis van 2 mg/kg i.v. dagelijks gedurende 2 dagen
6. Komt in aanmerking voor een allogene stamceltransplantatie volgens de institutionele richtlijnen van het Blood and Marrow Transplantation Program in het John Theurer Cancer Center in het Hackensack University Medical Center

7. Patiënten met een adequate orgaanfunctie zoals gemeten door:

   • Cardiaal: linkerventrikelejectiefractie in rust > 50%
   • Lever: totaal serumbilirubine < 1,5x bovengrens van normaal voor leeftijd volgens lokaal laboratorium (met uitzondering van geïsoleerde hyperbilirubinemie als gevolg van het syndroom van Gilbert); ALT en AST < 4x bovengrens van normaal voor leeftijd volgens lokaal laboratorium
   • Nier: serumcreatinine < 2x bovengrens van normaal voor leeftijd (volgens lokaal laboratorium). Voor patiënten met serumcreatinine boven het normale bereik is een glomerulaire filtratiesnelheid (gemeten volgens de praktijk van de instelling, meestal creatinineklaring) gelijk aan of groter dan 60 ml/min (gecorrigeerd tot 1,73 m2 lichaamsoppervlak) vereist.
   • Pulmonair: FEVl, FVC en DLCO (gecorrigeerd voor Hb) >50% voorspeld.
8. Een prestatiestatus van 2 of lager hebben op de ECOG-prestatieschaal.

9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten geschikte anticonceptiemethode(n) gebruiken. WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 23 weken (30 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab vijf halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

   Versie 1.0 23mrt2017 Pagina 4 van 73

10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van nivolumab. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, dienen akkoord te gaan met voortdurende zwangerschapstesten, die voorafgaand aan elke dosering van ipilimumab en nivolumab moeten worden uitgevoerd. Zie opmerking hieronder voor de definitie van WOCBP.
11. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
12. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. Mannen die nivolumab krijgen en seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd om gedurende een periode van 31 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct anticonceptie te gebruiken, ook als ze een vasectomie hebben ondergaan. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (dwz die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn, evenals azoöspermische mannen hebben geen anticonceptie nodig). Zie opmerking hieronder voor de definitie van WOCBP.
13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om twee methoden van anticonceptie te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 2 jaar vrij zijn geweest van menstruatie. Zie opmerking hieronder voor de definitie van WOCBP.

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Er mag ook geen vereiste zijn voor immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (> 20 mg/dag prednison-equivalenten) gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die wordt uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit. Opmerking: proefpersonen mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie). Fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als > 20 mg/dag prednison-equivalenten zijn. Een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan.
2. Kan of wil geen geïnformeerde toestemming ondertekenen.
3. Heeft een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Proefpersonen mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger
4. Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben zoals GVHD die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 20 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereisen binnen 4 weken na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses > 20 mg prednison-equivalenten per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte. Opmerking: proefpersonen mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie). Fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als > 20 mg/dag prednison-equivalenten zijn. Een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan.
5. Aangezien er potentieel is voor levertoxiciteit met nivolumab of nivolumab/ipilimumab-combinaties, moeten geneesmiddelen met aanleg voor hepatoxiciteit met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met een nivolumab-bevattend regime.
6. Heeft eerder een allogene stamceltransplantatie ondergaan.
7. Heeft een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor nivolumab, ipilimumab of een van de hulpstoffen, of een ernstige overgevoeligheidsreactie op een eerder monoklonaal antilichaam.
8. Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 van de toediening van de checkpoint-remmerbehandeling of die niet hersteld is (d.w.z. tm toediening van mAb) binnen 4 weken voorafgaand aan de t dosis van de onderzoeksbehandeling. Rituximab binnen dat tijdsbestek is toegestaan.
9. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling. Opmerking: proefpersonen mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie). Fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als > 20 mg/dag prednison-equivalenten zijn. Een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan.
10. Heeft een bekende voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
11. Heeft een actieve infectie die intraveneuze systemische therapie vereist.
12. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
13. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
14. Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
15. Eerdere therapie heeft gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-middel, anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten.
16. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids).
17. Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
18. Heeft de aanwezigheid van een grote opeenhoping van ascites of pleurale effusies, wat een contra-indicatie zou zijn voor de toediening van methotrexaat voor GVHD-profylaxe.
19. Heeft een bekende geschiedenis van graad 3 of 4 GVHD.