Enkeltmiddel og kombineret hæmning efter allogen stamcelletransplantation (CPIT-002)

Inklusionskriterier:

1. Frivillig underskrevet og dateret IRB/IEC godkendt skriftlig informeret samtykkeformular i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og lokale retningslinjer.
2. Vær 18 år eller ældre og 70 år eller yngre på dagen for underskrivelse af samtykke
3. Har en bekræftet diagnose af ikke-M3 akut myeloid leukæmi (AML) (Intermediate-II er højrisiko. Vores population vil bestå af intermediate-II og højrisikopatienter eller enhver FLT3+ AML) eller IPSS intermediate -2 eller højrisiko myelodysplastisk syndrom (MDS) (bilag A og B).
4. Har en tilgængelig 6/6-relateret donor eller en ikke-beslægtet donor med et 10/10-match for HLA-A, B, C, DRB1 og DQ-antigen, som giver samtykke til at give et marv- eller perifert blodstamcelle-allotransplantat. Typning er ved DNA-teknikker: mellemopløsning for A, B og C og høj opløsning for DRB1/DQ
5. Får en af ​​følgende konditioneringsregimer: fludarabin i en dosis på 30 mg/m2 IV dagligt i 5 dage, busulfan i en dosis på 130 mg/m2 IV dagligt i 2 dage, og kanin-antithymocytglobulin (ATG) i en dosis på 2 mg/kg IV dagligt i 2 dage ELLER fludarabin i en dosis på 30 mg/m2 IV dagligt i 4 dage, melphalan i en dosis på 140 mg/m2 i en dag med eller uden ATG ved en dosis på 2 mg/kg IV dagligt i 2 dage
6. Vurderes berettiget til en allogen stamcelletransplantation i henhold til institutionelle retningslinjer for Blood and Marrow Transplantation Program ved John Theurer Cancer Center ved Hackensack University Medical Center

7. Patienter med tilstrækkelig organfunktion målt ved:

   • Hjerte: venstre ventrikulær ejektionsfraktion i hvile > 50 %
   • Hepatisk: total serumbilirubin < 1,5x øvre grænse for normal alder ifølge lokalt laboratorium (med undtagelse af isoleret hyperbilirubinæmi på grund af Gilberts syndrom); ALAT og ASAT < 4x øvre grænse for normal alder ifølge det lokale laboratorium
   • Nyre: serumkreatinin < 2x øvre grænse for normal alder (i henhold til lokalt laboratorium). For patienter med serumkreatinin over det normale område kræves en glomerulær filtrationshastighed (målt i henhold til institutionel praksis, typisk kreatininclearance) lig med eller større end 60 ml/min (korrigeret til 1,73 m2 kropsoverfladeareal).
   • Pulmonal: FEVl, FVC og DLCO (korrigeret for Hb) >50 % forudsagt.
8. Har en ydeevnestatus på 2 eller lavere på ECOG-ydeevneskalaen.

9. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal anvende passende præventionsmetode(r). WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 23 uger (30 dage plus den tid, det tager for nivolumab at gennemgå fem halveringstider) efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.

   Version 1.0 23. marts 2017 Side 4 af 73

10. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder HCG) inden for 24 timer før starten af ​​nivolumab. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør acceptere en igangværende graviditetstest, som skal udføres før hver dosering af ipilimumab og nivolumab. Se note nedenfor for definition af WOCBP.
11. Kvinder må ikke amme.
12. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året. Mænd, der får nivolumab, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 31 uger efter den sidste dosis af forsøgsproduktet, selvom de har fået foretaget en vasektomi. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile såvel som azoospermiske mænd behøver ikke prævention). Se note nedenfor for definition af WOCBP.
13. Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge to præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 2 år. Se note nedenfor for definition af WOCBP.

Ekskluderingskriterier:

1. Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Der må heller ikke være krav om immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider (> 20 mg/dag prednison-ækvivalenter) i mindst 4 uger før administration af studielægemidlet. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet. Bemærk: Forsøgspersoner har tilladelse til at bruge topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom > 20 mg/dag prednisonækvivalenter. En kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt.
2. Er ude af stand til eller villig til at underskrive informeret samtykke.
3. Har en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Forsøgspersoner har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger
4. Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand såsom GVHD, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 20 mg daglige prednisonækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 4 uger efter administration af studielægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 20 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Bemærk: Forsøgspersoner har tilladelse til at bruge topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom > 20 mg/dag prednisonækvivalenter. En kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt.
5. Da der er potentiale for levertoksicitet med nivolumab eller nivolumab/ipilimumab-kombinationer, bør lægemidler med disposition for levertoksicitet anvendes med forsigtighed hos patienter, der behandles med nivolumab-holdigt regime.
6. Har tidligere modtaget en allogen stamcelletransplantation.
7. Har en historie med overfølsomhed over for nivolumab, ipilimumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer eller alvorlig overfølsomhedsreaktion over for et tidligere monoklonalt antistof.
8. Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før dag 1 af checkpoint-hæmmerbehandlingsadministration, eller som ikke er kommet sig (dvs. t administration af mAb) inden for 4 uger før t dosis af forsøgsbehandling. Rituximab inden for denne tidsramme er tilladt.
9. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. Bemærk: Forsøgspersoner har tilladelse til at bruge topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom > 20 mg/dag prednisonækvivalenter. En kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt.
10. Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
11. Har en aktiv infektion, der kræver intravenøs systemisk terapi.
12. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
13. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
14. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
15. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-middel, anti-CTLA-4-antistof eller et hvilket som helst andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle-costimulering eller immunkontrolpunkter.
16. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
17. Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
18. Har tilstedeværelsen af ​​en stor ophobning af ascites eller pleurale effusioner, hvilket ville være en kontraindikation for administration af methotrexat til GVHD-profylakse.
19. Har kendt historie med grad 3 eller 4 GVHD.