Einzelwirkstoff und kombinierte Hemmung nach allogener Stammzelltransplantation (CPIT-002)

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige unterzeichnete und datierte IRB/IEC-genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und lokalen Richtlinien.
2. Sie müssen am Tag der Unterzeichnung der Einwilligung 18 Jahre oder älter und 70 Jahre oder jünger sein
3. Eine bestätigte Diagnose einer akuten myeloischen Leukämie (AML) ohne M3 haben (Intermediate-II ist ein hohes Risiko. Unsere Patientenpopulation besteht aus Intermediate-II- und Hochrisikopatienten oder allen FLT3+ AML) oder IPSS-Intermediate-2- oder Hochrisiko-myelodysplastischen Syndromen (MDS) (Anhänge A und B).
4. Haben Sie einen verfügbaren 6/6 verwandten Spender oder einen nicht verwandten Spender mit einer 10/10-Übereinstimmung für HLA-A-, B-, C-, DRB1- und DQ-Antigen, der zustimmt, ein Allotransplantat aus Knochenmark oder peripheren Blutstammzellen bereitzustellen. Die Typisierung erfolgt durch DNA-Techniken: mittlere Auflösung für A, B und C und hohe Auflösung für DRB1/DQ
5. Eines der folgenden Konditionierungsschemata erhalten: Fludarabin in einer Dosis von 30 mg/m2 i.v. täglich für 5 Tage, Busulfan in einer Dosis von 130 mg/m2 i.v. täglich für 2 Tage und Kaninchen-Antithymozytenglobulin (ATG) in einer Dosis von 2 mg/kg i.v. täglich für 2 Tage ODER Fludarabin in einer Dosis von 30 mg/m2 i.v. täglich für 4 Tage, Melphalan in einer Dosis von 140 mg/m2 für einen Tag mit oder ohne ATG in einer Dosis von 2 mg/kg i.v täglich für 2 Tage
6. Als geeignet für eine allogene Stammzelltransplantation gemäß den institutionellen Richtlinien des Blut- und Knochenmarktransplantationsprogramms am John Theurer Cancer Center am Hackensack University Medical Center gelten

7. Patienten mit angemessener Organfunktion, gemessen an:

   • Herz: linksventrikuläre Ejektionsfraktion in Ruhe > 50 %
   • Leber: Serum-Gesamtbilirubin < 1,5-facher oberer Altersnormalwert gemäß lokalem Labor (mit Ausnahme einer isolierten Hyperbilirubinämie aufgrund des Gilbert-Syndroms); ALT und AST < 4x obere Altersgrenze gemäß lokalem Labor
   • Nieren: Serum-Kreatinin < 2x obere Altersgrenze (laut lokalem Labor). Bei Patienten mit einem Serum-Kreatinin über dem Normalbereich ist eine glomeruläre Filtrationsrate (gemessen nach institutioneller Praxis, typischerweise Kreatinin-Clearance) von mindestens 60 ml/min (korrigiert auf 1,73 m2 Körperoberfläche) erforderlich.
   • Lungen: FEV1, FVC und DLCO (korrigiert für Hb) >50 % des Sollwerts.
8. Einen Leistungsstatus von 2 oder niedriger auf der ECOG-Leistungsskala haben.

9. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 23 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden.

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10. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten fortlaufenden Schwangerschaftstests zustimmen, die vor jeder Gabe von Ipilimumab und Nivolumab durchgeführt werden. Siehe Hinweis unten für die Definition von WOCBP.
11. Frauen dürfen nicht stillen.
12. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten, selbst wenn sie sich einer Vasektomie unterzogen haben. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (dh die postmenopausal oder chirurgisch steril sind, sowie azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung). Siehe Hinweis unten für die Definition von WOCBP.
13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, zwei Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 2 Jahren keine Menstruation mehr hatten. Siehe Hinweis unten für die Definition von WOCBP.

Ausschlusskriterien:

1. Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 20 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich sein. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird. Hinweis: Die Probanden dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn > 20 mg/Tag Prednison-Äquivalente. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig.
2. Ist nicht in der Lage oder willens, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
3. Hat eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist
4. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie an einer Erkrankung wie GVHD leiden, die innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 20 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 20 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Hinweis: Die Probanden dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn > 20 mg/Tag Prednison-Äquivalente. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig.
5. Da bei Nivolumab oder Nivolumab/Ipilimumab-Kombinationen die Möglichkeit einer Hepatotoxizität besteht, sollten Arzneimittel mit einer Prädisposition für Hepatoxizität bei Patienten, die mit einem Nivolumab-haltigen Regime behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden.
6. Hat eine vorherige allogene Stammzelltransplantation erhalten.
7. Hat eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Nivolumab, Ipilimumab oder einen seiner Hilfsstoffe oder schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen früheren monoklonalen Antikörper.
8. Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 der Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren oder wer hat sich nicht erholt (d. h. t-Verabreichung mAb) innerhalb von 4 Wochen vor der t-Dosis der Studienbehandlung. Rituximab innerhalb dieses Zeitrahmens ist erlaubt.
9. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Substitutionstherapie (zB. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet. Hinweis: Die Probanden dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn > 20 mg/Tag Prednison-Äquivalente. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig.
10. Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
11. Hat eine aktive Infektion, die eine intravenöse systemische Therapie erfordert.
12. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
13. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
14. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
15. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-Mittel, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament erhalten, das speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielt.
16. Hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper) oder ein bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
17. Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
18. Hat das Vorhandensein einer großen Ansammlung von Aszites oder Pleuraergüssen, was eine Kontraindikation für die Verabreichung von Methotrexat zur GVHD-Prophylaxe wäre.
19. Hat eine bekannte Vorgeschichte von GVHD Grad 3 oder 4.