Agente Único e Inibição Combinada Após Transplante de Células Tronco Alogênicas (CPIT-002)

Critério de inclusão:

1. Formulário de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB/IEC, assinado voluntariamente e datado, de acordo com as diretrizes regulatórias e locais.
2. Ter 18 anos ou mais e 70 anos ou menos no dia da assinatura do consentimento
3. Ter um diagnóstico confirmado de leucemia mielóide aguda não-M3 (LMA) (intermediário-II é de alto risco. Nossa população consistirá em pacientes de risco intermediário II e alto ou qualquer FLT3+ AML) ou IPSS intermediário -2 ou síndrome mielodisplásica (MDS) de alto risco (Apêndices A e B).
4. Ter disponível um doador 6/6 aparentado ou um dador não aparentado com uma correspondência 10/10 para o antigénio HLA-A, B, C, DRB1 e DQ que consente em fornecer um aloenxerto de células estaminais de medula ou sangue periférico. A tipagem é por técnicas de DNA: resolução intermediária para A, B e C, e alta resolução para DRB1/DQ
5. Estar recebendo um dos seguintes regimes de condicionamento: fludarabina na dose de 30 mg/m2 IV diariamente por 5 dias, bussulfano na dose de 130 mg/m2 IV diariamente por 2 dias e globulina antitimócita de coelho (ATG) na dose de 2 mg/kg IV diariamente por 2 dias OU fludarabina na dose de 30 mg/m2 IV diariamente durante 4 dias, melfalano na dose de 140 mg/m2 por um dia com ou sem ATG na dose de 2 mg/kg IV diariamente por 2 dias
6. Ser considerado elegível para um transplante alogênico de células-tronco de acordo com as diretrizes institucionais do Programa de Transplante de Sangue e Medula no John Theurer Cancer Center no Hackensack University Medical Center

7. Pacientes com função de órgão adequada conforme medido por:

   • Cardíaco: fração de ejeção do ventrículo esquerdo em repouso > 50%
   • Hepático: bilirrubina total sérica < 1,5x limite superior do normal para a idade de acordo com o laboratório local (com exceção de hiperbilirrubinemia isolada devido à síndrome de Gilbert); ALT e AST < 4x limite superior do normal para a idade de acordo com o laboratório local
   • Renal: creatinina sérica < 2x o limite superior do normal para a idade (conforme laboratório local). Para pacientes com creatinina sérica acima da faixa normal, é necessária uma taxa de filtração glomerular (medida de acordo com a prática institucional, geralmente depuração de creatinina) igual ou superior a 60 mL/min (corrigida para 1,73m2 de área de superfície corporal).
   • Pulmonar: VEFl, CVF e DLCO (corrigido para Hb) >50% do previsto.
8. Ter um status de desempenho de 2 ou inferior na escala de desempenho ECOG.

9. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar métodos contraceptivos apropriados. O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 23 semanas (30 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental.

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10. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) nas 24 horas anteriores ao início do nivolumab. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar com o teste de gravidez em andamento, a ser realizado antes de cada administração de ipilimumabe e nivolumabe. Veja a nota abaixo para a definição de WOCBP.
11. As mulheres não devem estar amamentando.
12. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose do produto experimental, mesmo que tenham feito vasectomia. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, assim como os homens azoospérmicos, não precisam de contracepção). Veja a nota abaixo para a definição de WOCBP.
13. Mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar dois métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 2 anos. Veja a nota abaixo para a definição de WOCBP.

Critério de exclusão:

1. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 20 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo. Esta exceção não inclui a meningite carcinomatosa, que é excluída independentemente da estabilidade clínica. Nota: Os indivíduos estão autorizados a usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Doses de reposição fisiológica de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se equivalentes a prednisona > 20 mg/dia. É permitido um breve curso de corticosteroides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).
2. É incapaz ou não quer assinar o consentimento informado.
3. Tem uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que exija apenas reposição hormonal, psoríase que não exija tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo
4. Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição como GVHD que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 20 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 4 semanas após a administração do medicamento do estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal > 20 mg equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Nota: Os indivíduos estão autorizados a usar corticosteróides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Doses de reposição fisiológica de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se equivalentes a prednisona > 20 mg/dia. É permitido um breve curso de corticosteroides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).
5. Como existe potencial para hepatotoxicidade com nivolumab ou combinações de nivolumab/ipilimumab, os fármacos com predisposição para hepatotoxicidade devem ser utilizados com precaução em doentes tratados com regime contendo nivolumab.
6. Recebeu um transplante alogênico de células-tronco anterior.
7. Tem história de hipersensibilidade ao nivolumab, ipilimumab ou qualquer um dos seus excipientes, ou reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal anterior.
8. Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) anterior dentro de 4 semanas antes do Dia 1 da administração do tratamento com inibidor do checkpoint ou que não se recuperou (ou seja, mAb de administração t) dentro de 4 semanas antes da dose t do tratamento experimental. O rituximabe dentro desse prazo é permitido.
9. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Nota: Os indivíduos estão autorizados a usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Doses de reposição fisiológica de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se equivalentes a prednisona > 20 mg/dia. É permitido um breve curso de corticosteroides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).
10. Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
11. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica intravenosa.
12. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
13. Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
14. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
15. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anticorpo anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico.
16. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2) ou síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS).
17. Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
18. Tem a presença de um grande acúmulo de ascite ou derrames pleurais, o que seria uma contra-indicação para a administração de metotrexato para profilaxia de DECH.
19. Tem histórico conhecido de GVHD de grau 3 ou 4.