Один агент и комбинированное ингибирование после аллогенной трансплантации стволовых клеток (CPIT-002)

Критерии включения:

1. Добровольно подписанная и датированная IRB/IEC письменная форма информированного согласия в соответствии с нормативными и местными правилами.
2. Быть старше 18 лет и моложе 70 лет на день подписания согласия
3. Иметь подтвержденный диагноз острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) не-M3 (промежуточный уровень II — высокий риск. Наша популяция будет состоять из пациентов с промежуточным-II и высоким риском или любым FLT3+ AML), или промежуточным -2 IPSS или миелодиспластическим синдромом высокого риска (MDS) (Приложения A и B).
4. Иметь доступного родственного донора 6/6 или неродственного донора с совпадением 10/10 по антигенам HLA-A, B, C, DRB1 и DQ, который соглашается предоставить аллотрансплантат стволовых клеток костного мозга или периферической крови. Типирование осуществляется методами ДНК: промежуточное разрешение для A, B и C и высокое разрешение для DRB1/DQ.
5. Получать один из следующих режимов кондиционирования: флударабин в дозе 30 мг/м2 в/в ежедневно в течение 5 дней, бусульфан в дозе 130 мг/м2 в/в ежедневно в течение 2 дней и кроличий антитимоцитарный глобулин (АТГ) в дозе 2 мг/кг в/в ежедневно в течение 2 дней ИЛИ флударабин в дозе 30 мг/м2 в/в ежедневно в течение 4 дней, мелфалан в дозе 140 мг/м2 в течение 1 дня с АТГ или без него в дозе 2 мг/кг в/в ежедневно в течение 2 дней
6. Иметь право на аллогенную трансплантацию стволовых клеток в соответствии с институциональными рекомендациями Программы трансплантации крови и костного мозга в Онкологическом центре Джона Тойрера в Медицинском центре Университета Хакенсак.

7. Пациенты с адекватной функцией органов, определяемой по:

   • Сердечная: фракция выброса левого желудочка в покое > 50%
   • Печень: общий билирубин в сыворотке < 1,5-кратного верхнего предела возрастной нормы по данным местной лаборатории (за исключением изолированной гипербилирубинемии вследствие синдрома Жильбера); АЛТ и АСТ < 4-кратного верхнего предела нормы для возраста по данным местной лаборатории
   • Почки: креатинин сыворотки < 2-кратного верхнего предела возрастной нормы (по данным местной лаборатории). Для пациентов с сывороточным креатинином выше нормального диапазона скорость клубочковой фильтрации (измеряется в соответствии с практикой учреждения, как правило, клиренс креатинина), равная или превышающая 60 мл/мин (с поправкой на площадь поверхности тела 1,73 м2).
   • Легочные: FEV1, FVC и DLCO (с поправкой на Hb)> 50% от должного.
8. Иметь статус производительности 2 или ниже по шкале производительности ECOG.

9. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать соответствующие методы контрацепции. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 23 недель (30 дней плюс время, необходимое для прохождения пяти периодов полувыведения ниволумаба) после последней дозы исследуемого препарата.

   Версия 1.0 23 марта 2017 г. Страница 4 из 73

10. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 24 часов до начала приема ниволумаба. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Субъекты женского пола детородного возраста должны согласиться на постоянное тестирование на беременность, которое должно проводиться перед каждым приемом ипилимумаба и ниволумаба. См. примечание ниже для определения WOCBP.
11. Женщины не должны кормить грудью.
12. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Мужчинам, получающим ниволумаб и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет предписано соблюдать меры контрацепции в течение 31 недели после приема последней дозы исследуемого препарата, даже если у них была вазэктомия. Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или хирургически бесплодным, а также мужчинам с азооспермией, контрацепция не требуется). См. примечание ниже для определения WOCBP.
13. Женщины детородного возраста должны быть готовы использовать два метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъектами с детородным потенциалом являются те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 2 лет. См. примечание ниже для определения WOCBP.

Критерий исключения:

1. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Также не должно быть необходимости в иммуносупрессивных дозах системных кортикостероидов (> 20 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение как минимум 4 недель до введения исследуемого препарата. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности. Примечание. Субъектам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если эквиваленты преднизолона > 20 мг/день. Допускается короткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
2. Не может или не желает подписывать информированное согласие.
3. Имеет активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
4. Пациенты должны быть исключены, если у них имеется такое состояние, как РТПХ, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 20 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 4 недель после введения исследуемого препарата. Ингаляционные или местные стероиды и заместительная терапия надпочечниками в дозах > 20 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания. Примечание. Субъектам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если эквиваленты преднизолона > 20 мг/день. Допускается короткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
5. Поскольку при применении ниволумаба или комбинации ниволумаб/ипилимумаб возможна гепатотоксичность, препараты с предрасположенностью к гепатотоксичности следует применять с осторожностью у пациентов, получающих лечение по схеме, содержащей ниволумаб.
6. Получил ранее аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
7. Имеет в анамнезе гиперчувствительность к ниволумабу, ипилимумабу или любому из его вспомогательных веществ или тяжелую реакцию гиперчувствительности к любому предыдущему моноклональному антителу.
8. Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до 1-го дня лечения ингибитором контрольной точки или не выздоровели (т. е. введение t mAb) в течение 4 недель до t дозы пробного лечения. Ритуксимаб в течение этого времени разрешен.
9. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (т. тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения. Примечание. Субъектам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если эквиваленты преднизолона > 20 мг/день. Допускается короткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
10. Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
11. Имеет активную инфекцию, требующую внутривенной системной терапии.
12. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
13. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
14. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
15. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 агентом, анти-CTLA-4 антителом или любым другим антителом или препаратом, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек.
16. Имеет известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
17. Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
18. Имеет наличие большого скопления асцита или плеврального выпота, что было бы противопоказанием к назначению метотрексата для профилактики РТПХ.
19. В анамнезе РТПХ 3 или 4 степени.