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Étude du nintedanib par rapport à la chimiothérapie chez des patients atteints d'un carcinome à cellules claires récurrent de l'ovaire ou de l'endomètre (NiCCC)

10 août 2016 mis à jour par: NHS Greater Glasgow and Clyde

Une étude randomisée de phase II comparant le nintedanib (BIBF1120) à la chimiothérapie chez des patients atteints d'un carcinome à cellules claires récurrent de l'ovaire ou de l'endomètre

L'essai recrutera jusqu'à 120 patients ; 90 avec un carcinome à cellules claires de l'ovaire et jusqu'à 30 avec un carcinome à cellules claires de l'endomètre. Les patients seront randomisés entre la chimiothérapie et l'administration orale (PO) de nintedanib 200 mg deux fois par jour en continu. Le diagnostic principal doit être confirmé histologiquement et l'examen anatomopathologique central de la tumeur ou de la biopsie de la maladie récidivante doit trouver au moins 50 % de carcinome à cellules claires sans différenciation séreuse

Aperçu de l'étude

Statut

Inconnue

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le carcinome à cellules claires (CCC) est un histotype rare de l'ovaire et un histotype rare du cancer de l'endomètre. Le pronostic de la maladie récurrente est sombre avec des taux de réponse à la chimiothérapie standard de

Le nintédanib est un inhibiteur de kinase puissant, bien toléré et disponible par voie orale, ciblant le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) 1-3, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) α/β et les récepteurs du facteur Firbroblas Gworth (FGFR) 1-3. . Il est autorisé en Europe en association avec le docétaxel après une chimiothérapie de première ligne pour le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). Il est important de noter qu'il a également une activité significative en tant qu'agent unique dans le CCC rénal avec un taux de réponse global (ORR) de 20,3 %, un taux de contrôle de la maladie de 76 % et une survie sans progression à 9 mois de 43 %.

Les taux de réponse (RR) des CCC ovariens à la chimiothérapie standard avec ou sans platine sont faibles quelle que soit la ligne de traitement. Un certain nombre d'agents différents sont utilisés dans le CCC récurrent et, bien que des cas isolés de réponse à une variété d'agents aient été rapportés, aucun régime ne semble offrir un avantage particulier. En conséquence, les chercheurs ne s'attendent pas à voir des différences significatives dans les taux de réponse au sein des bras de chimiothérapie de l'étude. Il est donc possible de permettre aux médecins de choisir une chimiothérapie à partir d'une sélection prédéfinie et d'inclure des patients ayant de multiples rechutes antérieures. La survie globale et sans progression pouvant être plus courte avec les lignes de traitement successives, le nombre de lignes de traitement précédentes sera un facteur de stratification. Ces mesures devraient maximiser le recrutement de ce sous-type de tumeur rare dans différents pays.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

120

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Royaume-Uni
      • Belfast, Royaume-Uni
        • Recrutement
        • Belfast City Hospital (Northern Ireland Cancer Centre)
        • Chercheur principal:
          • Sarah McKenna
      • Bristol, Royaume-Uni
        • Recrutement
        • Bristol Heamatology and Cancer Centre
      • Cardiff, Royaume-Uni
        • Recrutement
        • Velindre Hospital
        • Chercheur principal:
          • Rachel Jones
      • Kent, Royaume-Uni
        • Recrutement
        • Kent & Canterbury Hospital
        • Chercheur principal:
          • Justin Waters
      • Kent, Royaume-Uni
        • Recrutement
        • Queen Elizabeth Queen Mother Hospital
        • Chercheur principal:
          • Justin Waters
      • Kent, Royaume-Uni
        • Recrutement
        • William Harvey Hospital
        • Chercheur principal:
          • Justin Waters
      • Leeds, Royaume-Uni
        • Recrutement
        • St James Hospital
        • Chercheur principal:
          • Geoff Hall
      • London, Royaume-Uni
        • Recrutement
        • Royal Marsden Hospital
        • Chercheur principal:
          • Susannah Bannerjee
      • London, Royaume-Uni
        • Recrutement
        • Guy's Hosital
        • Chercheur principal:
          • Ana Montes
      • London, Royaume-Uni
        • Pas encore de recrutement
        • St Bartholomew's Hospital
        • Chercheur principal:
          • Melanie Powell
      • London, Royaume-Uni
        • Pas encore de recrutement
        • University College London Hospital
        • Chercheur principal:
          • Jonathan Ledermann
      • Manchester, Royaume-Uni
        • Recrutement
        • The Christie Hospital
      • Swindon, Royaume-Uni
        • Recrutement
        • Great Western Hospital
        • Chercheur principal:
          • Omar Khan
      • Taunton, Royaume-Uni
        • Recrutement
        • Musgrove Park Hospital
        • Chercheur principal:
          • Clare Barlow
    • Lanarkshire
      • Glasgow, Lanarkshire, Royaume-Uni, G12 0YN
        • Recrutement
        • Beatson West of Scotland Cancer Centre
        • Contact:
          • Ros Glasspool
        • Sous-enquêteur:
          • Iain McNeish
    • Tayside
      • Dundee, Tayside, Royaume-Uni
        • Recrutement
        • Ninewells Hospital
    • Wirral
      • Liverpool, Wirral, Royaume-Uni
        • Recrutement
        • Clatterbridge Cancer Centre
        • Chercheur principal:
          • Rosemary Lord

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Femelle

La description

Critère d'intégration:

  1. Carcinome à cellules claires du péritoine ou des trompes de Fallope de l'ovaire progressif ou récurrent, ou carcinome à cellules claires de l'endomètre progressif ou récurrent. Le diagnostic principal doit être confirmé histologiquement et l'examen anatomopathologique central de la tumeur ou de la biopsie de la maladie récidivante doit trouver au moins 50 % de carcinome à cellules claires sans différenciation séreuse. Maladie évolutive telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1.
  2. Échec après ≥ 1 traitement antérieur contenant du platine qui peut avoir été administré en situation adjuvante. Pour les patientes atteintes d'un carcinome à cellules claires de l'ovaire, la progression doit s'être produite dans les 6 mois civils suivant leur dernière dose de platine.
  3. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Statut de performance ≤2.
  4. Espérance de vie > 3 mois.

  5. Fonction hépatique, coagulation de la moelle osseuse et fonction rénale adéquates

    1. Fonction hépatique : bilirubine totale < limite supérieure de la normale (LSN) ; ALT et AST < 2,5 x LSN
    2. Paramètres de coagulation : INR (International Normalized Ratio)
    3. nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    4. plaquettes ≥ 100 x 109L
    5. hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
    6. protéinurie < grade 2 CTCAE (version 4)
    7. Taux de filtration glomérulaire ≥40 ml/min. (calculé à l'aide de l'équation de Wright, Cockroft & Gault ou mesuré par clairance EDTA)
  6. Femme et > 18 ans.
  7. Consentement éclairé écrit signé et daté avant l'admission à l'étude conformément aux directives de la Conférence internationale sur l'harmonisation des bonnes pratiques cliniques (ICH-GCP) et à la législation locale.
  8. Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement et aux tests de laboratoire et autres procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

  1. Traitement antérieur par le nintedanib ou un autre traitement ciblé par un inhibiteur de l'angiogenèse/VEGF, à l'exception d'un traitement antérieur par le bevacizumab qui est autorisé.
  2. Traitement dans les 28 jours précédant la randomisation avec tout médicament expérimental, radiothérapie, immunothérapie, chimiothérapie, hormonothérapie ou thérapie biologique. La radiothérapie palliative peut être autorisée pour le contrôle symptomatique de la douleur des métastases osseuses des extrémités, à condition que la radiothérapie n'affecte pas les lésions cibles et que la raison de la radiothérapie ne reflète pas la progression de la maladie.
  3. Traitement antérieur avec le régime de chimiothérapie sélectionné comme bras de contrôle par l'investigateur. (Un traitement antérieur par le paclitaxel administré selon un régime de trois semaines est autorisé pour les patients recevant du paclitaxel hebdomadaire. Un traitement antérieur par paclitaxel hebdomadaire est autorisé s'il a été utilisé dans le cadre d'un traitement de première intention et que plus de 6 mois se sont écoulés depuis la dernière dose hebdomadaire de paclitaxel. Le paclitaxel hebdomadaire antérieur pour la maladie récidivante n'est pas autorisé).

  4. Autre tumeur maligne diagnostiquée dans les 5 ans suivant l'inscription, à l'exception de :

    1. cancer de la peau non mélanomateux (si traité adéquatement)
    2. carcinome du col de l'utérus in situ (s'il est traité de manière adéquate)
    3. carcinome in situ du sein (s'il est traité de manière adéquate)

    4. Pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire à cellules claires, d'un cancer de l'endomètre antérieur ou synchrone (si traité adéquatement), à condition que tous les critères suivants soient remplis :

      • Stade de la maladie FIGO (Fédération internationale de gynécologie et d'obstétrique) Stade 1a (la tumeur envahit moins de la moitié du myomètre)
      • Niveau 1 ou 2
  5. Les patients atteints de toute autre maladie concomitante grave, qui peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude, y compris d'importantes maladies neurologiques, psychiatriques, infectieuses, hépatiques , maladies rénales ou gastro-intestinales ou anomalie de laboratoire.
  6. Symptômes ou signes d'obstruction gastro-intestinale nécessitant une nutrition ou une hydratation parentérale ou tout autre trouble ou anomalie gastro-intestinal, y compris la difficulté à avaler, qui interférerait avec l'absorption du médicament.
  7. Infections graves, en particulier si elles nécessitent un traitement antibiotique systémique (antimicrobien, antifongique) ou antiviral, y compris une infection connue par l'hépatite B et/ou C et l'infection par le VIH.
  8. Métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) ou carcinose leptoméningée.
  9. Hypersensibilité connue et non contrôlée aux médicaments expérimentaux ou à leurs excipients.
  10. Hypersensibilité au nintedanib, à l'arachide ou au soja, ou à l'un des excipients du nintedanib.
  11. Maladies cardiovasculaires importantes, y compris hypertension non contrôlée, arythmie cardiaque cliniquement pertinente, angor instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation, insuffisance cardiaque congestive > NYHA (New York Heart Association) III, maladie vasculaire périphérique sévère, épanchement péricardique cliniquement significatif.
  12. Antécédents d'événement thromboembolique majeur, tel qu'embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde proximale, sauf sous anticoagulation thérapeutique stable
  13. Prédisposition héréditaire connue aux saignements ou à la thrombose.
  14. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'accident ischémique transitoire ou d'hémorragie sous-arachnoïdienne au cours des 6 derniers mois.
  15. Antécédents d'hémorragie cliniquement significative au cours des 6 derniers mois.
  16. Blessures majeures ou chirurgie au cours des 28 derniers jours avant le début du traitement à l'étude ou de la chirurgie prévue pendant la période d'étude sous traitement.
  17. Grossesse ou allaitement. Les patientes dont la capacité de reproduction est préservée doivent avoir un test de grossesse négatif (test β-HCG dans l'urine ou le sérum) avant de commencer le traitement de l'étude.
  18. Patients dont la capacité de reproduction est préservée, refusant d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable (voir rubrique 5.7) pendant la durée de l'essai et pendant les 6 mois suivants.
  19. Preuve radiographique de tumeurs cavitaires ou nécrotiques avec invasion des principaux vaisseaux sanguins adjacents.
  20. Toute considération psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces considérations doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai.
  21. Les patients qui ont déjà reçu la dose maximale à vie d'anthracycline ou qui ont présenté une toxicité cardiaque d'une anthracycline ne doivent pas recevoir de doxorubicine ou de doxorubicine liposomale Paclitaxel (PLD).

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Nintédanib
Nintedanib (BIBF1120) 200 mg deux fois par jour PO, en continu
Médicament: Nintédanib
Nintédanib (BIBF1120) 200 mg deux fois par jour PO, en continu, jusqu'à progression ou arrêt du traitement.
Autres noms:
  • BIBF 1120
  • Vargatef
Comparateur actif: Chimiothérapie

Patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire :

Paclitaxel (80 mg/m2) IV Jours 1, 8, 15 tous les 28 jours Doxorubicine liposomale pégylée (PLD) (40 mg/m2) IV tous les 28 jours Topotécan (4 mg/m2) IV Jours 1, 8, 15 tous les 28 jours

Patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre :

Carboplatine (AUC 5) et Paclitaxel (175mg/m2) IV tous les 21 jours Doxorubicine IV (60mg/m2) tous les 21 jours

Les patients recevront généralement jusqu'à 6 cycles de chimiothérapie. Si, de l'avis de l'investigateur, un patient bénéficierait de la poursuite de la chimiothérapie au-delà de 6 cycles, il est acceptable de continuer jusqu'à progression ou toxicité inacceptable. La dose cumulée maximale à vie de doxorubicine ou de doxorubicine liposomale pégylée autorisée est de 450 mg/m2.
Médicament: Paclitaxel

Patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire Paclitaxel (80 mg/m2) IV Jours 1, 8, 15 tous les 28 jours* Patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre Carboplatine (ASC 5) et Paclitaxel (175 mg/m2) IV tous les 21 jours*

* Les patients recevront généralement jusqu'à 6 cycles de chimiothérapie. Si, de l'avis de l'investigateur, un patient bénéficierait de la poursuite de la chimiothérapie au-delà de 6 cycles, il est acceptable de continuer jusqu'à progression ou toxicité inacceptable.

Médicament: Doxorubicine liposomale pégylée (PLD)

Patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire Doxorubicine liposomale pégylée (PLD) (40 mg/m2) IV tous les 28 jours*

* Les patients recevront généralement jusqu'à 6 cycles de chimiothérapie. Si, de l'avis de l'investigateur, un patient bénéficierait de la poursuite de la chimiothérapie au-delà de 6 cycles, il est acceptable de continuer jusqu'à progression ou toxicité inacceptable. La dose cumulée maximale à vie de doxorubicine ou de doxorubicine liposomale pégylée autorisée est de 450 mg/m2.

Autres noms:
  • Caelyx
Médicament: Topotécan

Patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire Topotécan 4 mg/m2 IV Jour 1, 8, 15 tous les 28 jours*

* Les patients recevront généralement jusqu'à 6 cycles de chimiothérapie. Si, de l'avis de l'investigateur, un patient bénéficierait de la poursuite de la chimiothérapie au-delà de 6 cycles, il est acceptable de continuer jusqu'à progression ou toxicité inacceptable.

Autres noms:
  • Hycamtine
Médicament: Carboplatine

Patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre Carboplatine (AUC 5) et Paclitaxel (175 mg/m2) IV tous les 21 jours*

* Les patients recevront généralement jusqu'à 6 cycles de chimiothérapie. Si, de l'avis de l'investigateur, un patient bénéficierait de la poursuite de la chimiothérapie au-delà de 6 cycles, il est acceptable de continuer jusqu'à progression ou toxicité inacceptable.

Médicament: Doxorubicine

Patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre Doxorubicine IV 60 mg/m2 tous les 21 jours*

* Les patients recevront généralement jusqu'à 6 cycles de chimiothérapie. Si, de l'avis de l'investigateur, un patient bénéficierait de la poursuite de la chimiothérapie au-delà de 6 cycles, il est acceptable de continuer jusqu'à progression ou toxicité inacceptable. La dose cumulée maximale à vie de doxorubicine ou de doxorubicine liposomale pégylée autorisée est de 450 mg/m2.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans progression (PFS)
Délai: de la date de randomisation à la date de progression ou de décès, selon la première éventualité. Evalué jusqu'à 5 ans 3 mois
Estimer la survie sans progression (SSP) chez les femmes atteintes d'un carcinome à cellules claires récidivant de l'ovaire, du péritoine ou des trompes de Fallope traitées par nintedanib et la comparer à la SSP chez les femmes traitées par chimiothérapie.
de la date de randomisation à la date de progression ou de décès, selon la première éventualité. Evalué jusqu'à 5 ans 3 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
La survie globale
Délai: défini comme le nombre de jours entre la date de randomisation et la date du décès (quelle qu'en soit la raison). Evalué jusqu'à 5 ans 3 mois
Estimer la survie globale chez les femmes atteintes d'un carcinome à cellules claires récidivant de l'ovaire, du péritoine ou des trompes de Fallope traitées par nintedanib et la comparer à la SG chez les femmes traitées par chimiothérapie.
défini comme le nombre de jours entre la date de randomisation et la date du décès (quelle qu'en soit la raison). Evalué jusqu'à 5 ans 3 mois
Taux de contrôle de la maladie
Délai: 12 semaines
Taux de contrôle de la maladie (réponse complète, réponse partielle et maladie stable) à 12 semaines
12 semaines
Qualité de vie (QoL)
Délai: jusqu'à 5 ans
Mesuré par le questionnaire EORTC QLQ C30 (EORTC Quality of Life Questionnaire Core 30). Évaluer la qualité de vie des femmes atteintes d'un carcinome à cellules claires récidivant de l'ovaire, du péritoine ou des trompes de Fallope et de l'endomètre traitées par nintedanib et la comparer à celle des femmes traitées par chimiothérapie.
jusqu'à 5 ans
Qualité de vie (QoL)
Délai: jusqu'à 5 ans
Mesuré par le questionnaire EORTC OV28 (Ovarian Cancer Module). Évaluer la qualité de vie des femmes atteintes d'un carcinome à cellules claires récidivant de l'ovaire, du péritoine ou des trompes de Fallope et de l'endomètre traitées par nintedanib et la comparer à celle des femmes traitées par chimiothérapie.
jusqu'à 5 ans
Qualité de vie - symptômes récents de la maladie et traitement
Délai: jusqu'à 5 ans
Mesuré par (Mesure des symptômes du cancer de l'ovaire et des problèmes de traitement) MOST - Questionnaire récent. Mesurer les symptômes récents de la maladie et du traitement chez les femmes atteintes d'un carcinome à cellules claires récidivant de l'ovaire, du péritoine ou des trompes de Fallope et de l'endomètre traitées par nintedanib et les comparer aux femmes traitées par chimiothérapie.
jusqu'à 5 ans
Q-TWIST (temps ajusté à la qualité sans symptômes de maladie ou toxicité du traitement)
Délai: jusqu'à 5 ans
Mesuré par le questionnaire EuroQol Group EQ-5D. Q-TWiST (Quality-Adjusted Time Without Symptoms of Disease or Toxicity of Treatment) équilibrera la qualité et la quantité de temps en combinant les données de survie avec les données de qualité de vie EQ-5D. Les périodes de temps passées en mauvaise santé en raison de la toxicité du traitement ou des symptômes de la maladie sont pondérées par l'EQ-5D moyen pour donner un temps ajusté à la qualité de vie qui est combiné avec un temps ajusté de manière similaire passé sans toxicité ni symptômes
jusqu'à 5 ans
Taux de réponse
Délai: jusqu'à 2 ans
Estimer le taux de réponse (RR) chez les femmes atteintes d'un carcinome à cellules claires de l'endomètre en rechute traitées par nintedanib et celles traitées par chimiothérapie. Le meilleur taux de réponse sera déterminé selon une combinaison de critères GCIG et de critères RECIST Version 1.1
jusqu'à 2 ans
Toxicité
Délai: médiane 12 mois
Les données sur les événements indésirables seront recueillies au cours de la phase de traitement de l'étude. Cela sera codé et classé selon NCI-CTCAE v4.0. En fin de traitement, tous les patients présentant des toxicités de grade 2 ou plus sont évalués toutes les 4 semaines jusqu'à résolution de la toxicité ou jusqu'à l'administration d'un autre traitement anticancéreux.
médiane 12 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

NHS Greater Glasgow and Clyde

Collaborateurs

Boehringer Ingelheim
Cancer Research UK
European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC
ARCAGY/ GINECO GROUP
Nordic Society of Gynaecological Oncology - Clinical Trials Unit

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Rosalind Glasspool, NHS Greater Glasgow and Clyde

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 avril 2015

Achèvement primaire (Anticipé)

1 mars 2020

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 mars 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

22 juillet 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

10 août 2016

Première publication (Estimation)

15 août 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

15 août 2016

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

10 août 2016

Dernière vérification

1 juillet 2016

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • GN12ON259 (NiCCC2013)
  • 2013-002109-73 (Numéro EudraCT)
  • ISRCTN50772895 (Identificateur de registre: ISRCTN)
  • ENGOT-GYN1 (Autre identifiant: ENGOT)
  • EORTC1212 (Autre identifiant: EORTC)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Oui

Description du régime IPD

Il est proposé que les données générées par l'étude soient disponibles 2 ans après la fin de l'essai, ou après la publication du premier article majeur décrivant l'ensemble de données, selon la première éventualité.

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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