Estudo do nintedanibe comparado à quimioterapia em pacientes com carcinoma recorrente de células claras do ovário ou endométrio (NiCCC)

Critério de inclusão:

1. Carcinoma de células claras peritoneal ou de trompa de falópio progressivo ou recorrente, ou carcinoma de células claras endometrial progressivo ou recorrente. O diagnóstico primário deve ser confirmado histologicamente e a revisão patológica central do tumor apresentado ou biópsia da doença recidivante deve encontrar pelo menos 50% de carcinoma de células claras sem diferenciação serosa. Doença progressiva conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
2. Falha após ≥1 regime anterior contendo platina que pode ter sido administrado no cenário adjuvante. Para pacientes com carcinoma ovariano de células claras, a progressão deve ter ocorrido dentro de 6 meses após a última dose de platina.
3. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Status de desempenho de ≤2.
4. Expectativa de vida > 3 meses.

5. Adequada coagulação hepática, da medula óssea e função renal

   1. Função hepática: bilirrubina total < limite superior do normal (LSN); ALT e AST < 2,5 x LSN
   2. Parâmetros de coagulação: INR (International Normalized Ratio)
   3. contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   4. plaquetas ≥ 100 x 109L
   5. hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   6. proteinúria <grau 2 CTCAE (versão 4)
   7. Taxa de filtração glomerular ≥40ml/min. (calculado usando a equação de Wright, Cockroft & Gault ou medido pela depuração de EDTA)
6. Feminino e > 18 anos de idade.
7. Consentimento informado assinado e datado antes da admissão no estudo, de acordo com as diretrizes da Conferência Internacional sobre Harmonização de Boas Práticas Clínicas (ICH-GCP) e a legislação local.
8. Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento e exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com Nintedanibe ou outra terapia direcionada a inibidores de angiogênese/VEGF, exceto para tratamento prévio com bevacizumabe que é permitido.
2. Tratamento dentro de 28 dias antes da randomização com qualquer medicamento experimental, radioterapia, imunoterapia, quimioterapia, terapia hormonal ou terapia biológica. A radioterapia paliativa pode ser permitida para o controle sintomático da dor de metástases ósseas nas extremidades, desde que a radioterapia não afete as lesões-alvo e o motivo da radioterapia não reflita doença progressiva.
3. Tratamento anterior com o regime quimioterápico selecionado como braço de controle pelo investigador. (A terapia prévia com paclitaxel administrado em regime de três semanas é permitida para pacientes recebendo paclitaxel semanalmente. O tratamento prévio com paclitaxel semanal é permitido quando este foi utilizado como parte da terapia de primeira linha e há mais de 6 meses desde a última dose de paclitaxel semanal. Paclitaxel semanal anterior para doença recidivante não é permitido).

4. Outra malignidade diagnosticada dentro de 5 anos após a inscrição, exceto para:

   1. câncer de pele não melanoma (se tratado adequadamente)
   2. carcinoma cervical in situ (se tratado adequadamente)
   3. carcinoma in situ da mama (se tratado adequadamente)

   4. Para pacientes com câncer ovariano de células claras, câncer de endométrio prévio ou sincrônico (se adequadamente tratado), desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

      • estágio da doença FIGO (Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia) Estágio 1a (tumor invade menos da metade do miométrio)
      • Grau 1 ou 2
5. Pacientes com qualquer outra doença concomitante grave, que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento no estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para a entrada neste estudo, incluindo doenças neurológicas, psiquiátricas, infecciosas, hepáticas , renais ou doenças gastrointestinais ou anormalidades laboratoriais.
6. Sintomas ou sinais de obstrução gastrointestinal que requeiram nutrição ou hidratação parenteral ou quaisquer outros distúrbios ou anormalidades gastrointestinais, incluindo dificuldade para engolir, que possam interferir na absorção do medicamento.
7. Infecções graves em particular se requerer antibióticos sistêmicos (antimicrobianos, antifúngicos) ou terapia antiviral, incluindo infecção conhecida por hepatite B e/ou C e infecção por HIV.
8. Metástase sintomática do sistema nervoso central (SNC) ou carcinomatose leptomeníngea.
9. Hipersensibilidade conhecida e não controlada aos medicamentos em investigação ou aos seus excipientes.
10. Hipersensibilidade ao Nintedanib, amendoim ou soja, ou a qualquer um dos excipientes do Nintedanib.
11. Doenças cardiovasculares significativas, incluindo hipertensão não controlada, arritmia cardíaca clinicamente relevante, angina instável ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à randomização, insuficiência cardíaca congestiva > NYHA (New York Heart Association) III, doença vascular periférica grave, derrame pericárdico clinicamente significativo.
12. História de evento tromboembólico importante, como embolia pulmonar ou trombose venosa profunda proximal, a menos que sob anticoagulação terapêutica estável
13. Predisposição hereditária conhecida para sangramento ou trombose.
14. História de acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou hemorragia subaracnóidea nos últimos 6 meses.
15. História de hemorragia clinicamente significativa nos últimos 6 meses.
16. Lesões graves ou cirurgia nos últimos 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou cirurgia planejada durante o período do estudo em tratamento.
17. Gravidez ou amamentação. Pacientes com capacidade reprodutiva preservada devem ter um teste de gravidez negativo (teste β-HCG na urina ou soro) antes de iniciar o tratamento do estudo.
18. Doentes com capacidade reprodutiva preservada, sem vontade de utilizar um método de contraceção clinicamente aceitável (ver secção 5.7) durante o ensaio e nos 6 meses seguintes.
19. Evidência radiográfica de tumores cavitados ou necróticos com invasão de grandes vasos sanguíneos adjacentes.
20. Qualquer consideração psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas considerações devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo.
21. Pacientes que já receberam a dose vitalícia máxima de antraciclina ou que apresentaram toxicidade cardíaca por uma antraciclina não devem receber doxorrubicina ou Paclitaxel Lipossomal Doxorrubicina (PLD).