Étude d'une association de propranolol (HEMANGIOL®) et de vinorelbine métronomique orale (NAVELBINE®) chez des enfants et des adolescents atteints de tumeurs solides réfractaires/récidivantes (PROVIN)

Le cancer reste la première cause de décès par maladie chez les enfants et les adolescents malgré des progrès importants et 70% des survivants présentent des séquelles. Il est donc obligatoire de générer de nouvelles stratégies de traitement, de préférence moins toxiques, reposant sur de nouveaux agents anticancéreux, et/ou de nouvelles combinaisons ou schémas de composés administrés.

La chimiothérapie métronomique (CM) consiste à administrer quotidiennement/hebdomadairement de faibles doses d'agents anticancéreux. La MC s'est avérée être un moyen sûr et efficace d'administrer une chimiothérapie pour obtenir des effets anticancéreux grâce à des effets anti-angiogéniques et pro-immunitaires.

Le repositionnement médicamenteux consiste à utiliser un médicament non anticancéreux dont les propriétés anticancéreuses ont été dévoilées. Le propranolol est un bêta-bloquant non sélectif initialement utilisé pour traiter l'hypertension, mais ses propriétés anticancéreuses ont récemment été découvertes. La place des bêtabloquants en tant qu'agents anticancéreux est étayée par des données précliniques et épidémiologiques. Les chercheurs ont montré que l'utilisation de bêtabloquants pouvait sensibiliser le cancer du sein, l'angiosarcome et le neuroblastome à la chimiothérapie in vitro et in vivo au moins en partie via un mécanisme anti-angiogénique. Il existe actuellement 12 essais cliniques évaluant de manière prospective leur potentiel chez les adultes atteints de cancer mais aucun chez les enfants à ce jour.

L'objectif est de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) d'une combinaison de vinorelbine métronomique orale et de propranolol oral quotidien. Cette étude est un essai de phase I avec une conception "six roulants" et une escalade de dose avec trois fois par semaine de vinorelbine par voie orale uniquement plus l'ajout de propranolol par voie orale tous les jours après la fin du premier cycle. Une analyse PK de la vinorelbine et du propranolol sera effectuée. Une fois la dose recommandée de la combinaison établie, 4 cohortes d'extension de 9 patients seront ajoutées. Des biomarqueurs potentiels (tels que les récepteurs bêta-adrénergiques sur les tumeurs, les isotypes de la tubuline B dans la tumeur) seront également évalués.

Cela fournira une combinaison entièrement orale bien tolérée pour les patients atteints de tumeurs réfractaires/récidivantes. Cette association pourrait également être alors proposée en entretien par exemple chez des patients atteints de rhabdomyosarcome ou de neuroblastome.