Studie einer Kombination aus Propranolol (HEMANGIOL®) und oralem metronomischem Vinorelbin (NAVELBINE®) für Kinder und Jugendliche mit refraktären/rezidivierenden soliden Tumoren (PROVIN)

Krebs bleibt trotz wichtiger Fortschritte die häufigste krankheitsbedingte Todesursache bei Kindern und Jugendlichen, und 70 % der Überlebenden weisen Folgeerkrankungen auf. Es ist daher zwingend erforderlich, neue und vorzugsweise weniger toxische Behandlungsstrategien zu entwickeln, die auf neuen Antikrebsmitteln und/oder neuen Kombinationen oder Zeitplänen von verabreichten Verbindungen beruhen.

Die metronomische Chemotherapie (MC) besteht aus der täglichen/wöchentlichen Verabreichung niedriger Dosen von Antikrebsmitteln. Es hat sich gezeigt, dass MC ein sicherer und wirksamer Weg ist, um eine Chemotherapie zu verabreichen, um durch anti-angiogene und immunfördernde Wirkungen eine Anti-Krebs-Wirkung zu erzielen.

Die Neupositionierung von Medikamenten besteht in der Verwendung von Nicht-Krebs-Medikamenten, für die Anti-Krebs-Eigenschaften enthüllt wurden. Propranolol ist ein nicht selektiver Betablocker, der ursprünglich zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt wurde, aber kürzlich wurden seine Antikrebseigenschaften entdeckt. Der Stellenwert von Betablockern als Antikrebsmittel wird sowohl durch präklinische als auch epidemiologische Daten gestützt. Die Forscher haben gezeigt, dass die Verwendung von Betablockern Brustkrebs, Angiosarkom und Neuroblastom für eine Chemotherapie in vitro und in vivo zumindest teilweise über einen antiangiogenen Mechanismus sensibilisieren könnte. Derzeit gibt es 12 klinische Studien zur prospektiven Bewertung ihres Potenzials bei Erwachsenen mit Krebs, aber bisher keine bei Kindern.

Das Ziel ist die Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD) einer Kombination aus oralem metronomischem Vinorelbin und täglich oralem Propranolol. Diese Studie ist eine Phase-I-Studie mit einem „Rolling Six“-Design und einer Dosiseskalation mit dreimal wöchentlichem oralem Vinorelbin nur plus täglichem oralem Propranolol nach Abschluss des ersten Zyklus. Eine PK-Analyse von Vinorelbin und Propranolol wird durchgeführt. Sobald die empfohlene Dosis der Kombination festgelegt ist, werden 4 Verlängerungskohorten von 9 Patienten hinzugefügt. Potenzielle Biomarker (wie beta-adrenerge Rezeptoren auf den Tumoren, B-Tubulin-Isotypen im Tumor) werden ebenfalls bewertet.

Dies wird eine gut verträgliche, vollständig orale Kombination für Patienten mit refraktären/rezidivierenden Tumoren bereitstellen. Diese Kombination könnte dann auch als Erhaltungstherapie beispielsweise bei Patienten mit Rhabdomyosarkom oder Neuroblastom vorgeschlagen werden.