Estudo de uma Combinação de Propranolol (HEMANGIOL®) e Vinorelbina Metronômica Oral (NAVELBINE®) para Crianças e Adolescentes com Tumores Sólidos Refratários/Recidivantes (PROVIN)

O câncer continua sendo a primeira causa de morte por doença em crianças e adolescentes, apesar de importantes avanços e 70% dos sobreviventes apresentam sequelas. Portanto, é obrigatório gerar novas estratégias de tratamento, preferencialmente menos tóxicas, baseadas em novos agentes anticancerígenos e/ou novas combinações ou esquemas de compostos administrados.

A quimioterapia metronômica (CM) consiste na administração de baixas doses de agentes anticancerígenos diariamente/semanalmente. A MC tem se mostrado uma forma segura e eficaz de administrar quimioterapia para obter efeitos anticancerígenos por meio de efeitos antiangiogênicos e pró-imunes.

O reposicionamento de fármacos consiste na utilização de fármacos não anticancerígenos para os quais foram reveladas propriedades anticancerígenas. O propranolol é um betabloqueador não seletivo inicialmente usado para tratar a hipertensão, mas recentemente suas propriedades anticancerígenas foram descobertas. O lugar dos betabloqueadores como agentes anticancerígenos é apoiado por dados pré-clínicos e epidemiológicos. Os investigadores mostraram que o uso de betabloqueadores pode sensibilizar o câncer de mama, o angiossarcoma e o neuroblastoma à quimioterapia in vitro e in vivo, pelo menos em parte, por meio de um mecanismo antiangiogênico. Atualmente, existem 12 ensaios clínicos avaliando prospectivamente seu potencial em adultos com câncer, mas nenhum em crianças até o momento.

O objetivo é determinar a Dose Máxima Tolerada (MTD) de uma combinação de vinorelbina metronômica oral e propranolol oral diário. Este estudo é um ensaio de fase I com um design "rolling six" e um escalonamento de dose com vinorelbina oral três vezes por semana apenas mais a adição de propranolol oral diário após a conclusão do primeiro ciclo. A análise farmacocinética de vinorelbina e propranolol será realizada. Uma vez estabelecida a dose recomendada da combinação, serão adicionados 4 coortes de extensão de 9 pacientes. Biomarcadores potenciais (como receptores beta-adrenérgicos nos tumores, isotipos de tubulina B no tumor) também serão avaliados.

Isso fornecerá uma combinação oral bem tolerada para pacientes com tumores refratários/recidivantes. Essa combinação também pode ser proposta como manutenção, por exemplo, em pacientes com rabdomiossarcoma ou neuroblastoma.