Badanie połączenia propranololu (HEMANGIOL®) i doustnej metronomicznej winorelbiny (NAVELBINE®) u dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie/nawracającymi guzami litymi (PROVIN)

Rak pozostaje pierwszą przyczyną śmierci z powodu choroby u dzieci i młodzieży pomimo znacznych postępów, a 70% osób, które przeżyły, ma następstwa. Dlatego konieczne jest opracowanie nowych i korzystnie mniej toksycznych strategii leczenia, opartych na nowych środkach przeciwnowotworowych i/lub nowych kombinacjach lub schematach podawanych związków.

Chemioterapia metronomiczna (MC) polega na codziennym/tygodniowym podawaniu małych dawek leków przeciwnowotworowych. Wykazano, że MC jest bezpiecznym i skutecznym sposobem podawania chemioterapii w celu uzyskania efektów przeciwnowotworowych poprzez działanie antyangiogenne i proimmunologiczne.

Repozycjonowanie leków polega na zastosowaniu leku niebędącego lekiem przeciwnowotworowym, dla którego odkryto właściwości przeciwnowotworowe. Propranolol jest nieselektywnym beta-blokerem, początkowo stosowanym w leczeniu nadciśnienia, ale ostatnio odkryto jego właściwości przeciwnowotworowe. Miejsce beta-blokerów jako leków przeciwnowotworowych potwierdzają zarówno dane przedkliniczne, jak i epidemiologiczne. Badacze wykazali, że stosowanie beta-adrenolityków może uwrażliwiać raka piersi, naczyniakomięsaka i nerwiaka niedojrzałego na chemioterapię in vitro i in vivo, przynajmniej częściowo poprzez mechanizm antyangiogenny. Obecnie istnieje 12 badań klinicznych oceniających prospektywnie ich potencjał u dorosłych chorych na raka, ale jak dotąd nie przeprowadzono ich u dzieci.

Celem jest określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) kombinacji doustnej metronomicznej winorelbiny i dziennego doustnego propranololu. To badanie jest badaniem fazy I z projektem „kroczącej szóstki” i eskalacją dawki za pomocą doustnej winorelbiny tylko trzy razy w tygodniu oraz dodatkowo codziennego doustnego propranololu po zakończeniu pierwszego cyklu. Przeprowadzona zostanie analiza farmakokinetyczna winorelbiny i propranololu. Po ustaleniu zalecanej dawki skojarzenia zostaną dodane 4 rozszerzone kohorty po 9 pacjentów. Ocenione zostaną również potencjalne biomarkery (takie jak receptory beta-adrenergiczne w guzach, izotypy B-tubuliny w guzie).

Zapewni to dobrze tolerowaną, całkowicie doustną kombinację dla pacjentów z nowotworami opornymi na leczenie/nawracającymi. To połączenie można następnie zaproponować jako leczenie podtrzymujące, na przykład u pacjentów z mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym lub nerwiakiem niedojrzałym.