Colistine nébulisée et intraveineuse dans la pneumonie associée au ventilateur (COLIVAP)

La PAV est l'infection nosocomiale la plus fréquente chez les patients gravement malades et affecte la durée et le coût du séjour en unité de soins intensifs. L'incidence accrue des infections nosocomiales causées par les bactéries MDR devient un problème de santé majeur dans le monde.

De nos jours, peu d'antimicrobiens sont disponibles pour traiter la PAV à Gram négatif MDR. La colimycine reste souvent le seul antibiotique actif. Le traitement de la PAV par la colimycine intraveineuse (IV) présente deux limites principales : le risque de toxicité rénale et une faible pénétration tissulaire. La nébulisation de la colimycine offre la possibilité de générer des concentrations élevées dans le tissu pulmonaire, des effets bactéricides rapides et une faible accumulation systémique dans les modèles expérimentaux. Cependant, à ce jour, il n'existe aucune étude comparant l'efficacité clinique de la colimycine nébulisée et intraveineuse.

Nous faisons l'hypothèse que la colimycine nébulisée augmente le taux de guérison clinique de la PAV causée par les bactéries Gram négatives MDR par rapport à la colimycine IV.

Objectif principal : Démontrer la supériorité de la colimycine nébulisée sur la colimycine intraveineuse pour le traitement de la PAV causée par les bactéries Gram-négatives MDR.

Objectifs secondaires :

1. Comparer le taux de guérison microbiologique en fin de traitement
2. Pour comparer le taux de récidive de la PAV après la fin du traitement
3. Pour comparer le taux de surinfection pulmonaire après la fin du traitement
4. Pour comparer la mortalité à 28 jours et à 90 jours
5. Pour comparer la durée de la ventilation mécanique
6. Pour comparer la durée du séjour en soins intensifs
7. Pour comparer la fonction rénale lors de l'administration de colimycine
8. Comparer les effets secondaires résultant de la nébulisation de la colimycine et de l'administration intraveineuse

Etude annexe :

Dans certains centres, des prélèvements sanguins seront effectués pour mesurer les concentrations plasmatiques maximales et minimales de colistine

Étudier le design:

Il s'agit d'une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle et de phase III

1. Randomisation:

   Les patients sont assignés au hasard à un groupe expérimental ou à un groupe témoin :

   Groupe témoin : les patients reçoivent simultanément de la colimycine intraveineuse et un placebo nébulisé.

   Groupe expérimental : les patients reçoivent simultanément de la colimycine nébulisée et une perfusion intraveineuse de placebo.

   L'ajustement posologique est fonction de la fonction rénale pour une perfusion intraveineuse de colimycine ou de placebo.

2. Génération d'aérosols : la nébulisation est réalisée avec un nébuliseur à plaque vibrante (Aeroneb® Solo) avec les réglages de ventilateur suivants :

   • Débit constant et mode à volume contrôlé
   • Rapport inspiratoire/expiratoire de 1
   • Volume courant de 6-8 ml/kg
   • Fréquence respiratoire de 12-18/min
   • Pause télé-inspiratoire de 20% Afin de standardiser la procédure de nébulisation, une fiche de contrôle est remplie par l'infirmier en charge du patient.

3. Durée du traitement :

   • 10 jours dans chaque groupe
   • Chez les patients intubés, le test de sevrage est autorisé après 4 jours de traitement. Si le patient est extubé, les aérosols sont arrêtés tandis que les perfusions intraveineuses sont poursuivies (placebo ou antibiotique) jusqu'au jour 10
   • Chez les patients trachéotomisés : traitement de 10 jours pour un traitement par nébulisation et par voie intraveineuse
4. L'administration intraveineuse combinée d'autres antimicrobiens est autorisée

5. Échantillons sériques et microbiologiques

   • Créatinine sérique mesurée quotidiennement de la ligne de base au jour 11
   • Échantillons des voies respiratoires inférieures au jour 5 et au jour 11 chez les patients intubés
6. Suivi de survie au jour 28 et 90 jours

Population étudiée : Patients adultes ventilés mécaniquement atteints de PAV causée par des bactéries Gram-négatives MDR.

Taille de l'échantillon et considération de puissance : Les données seront analysées avec un test triangulaire. En supposant un taux de guérison clinique au jour 11 de 65 % dans le groupe traité par la colimycine nébulisée et de 45 % dans le groupe traité par la colimycine intraveineuse, une taille moyenne d'échantillon de 134 patients est nécessaire pour fournir une puissance de 80 %, avec une analyse bilatérale taux d'erreur de type I de 5 %. Le 90e centile du nombre de patients à inclure est de 196.