Nebulisert og intravenøs Colistin i Ventilator Associated-pneumoni (COLIVAP)

VAP er den hyppigste sykehusinfeksjonen hos kritisk syke pasienter og påvirker liggetid og kostnader på intensivavdelingen. Den økte forekomsten av sykehusinfeksjoner forårsaket av MDR-bakterier blir et stort helseproblem over hele verden.

I dag er det få antimikrobielle midler tilgjengelig for å behandle Gram-negativ MDR VAP. Colimycin forblir ofte det eneste aktive antibiotikumet. Behandling av VAP med intravenøs (IV) kolimycin har to hovedbegrensninger: risiko for nyretoksisitet og lav vevspenetrasjon. Nebulisering av kolimycin gir mulighet for å generere høye lungevevskonsentrasjoner, raske bakteriedrepende effekter og lav systemisk akkumulering i eksperimentelle modeller. Til dags dato er det imidlertid ingen studie som sammenligner klinisk effektivitet av forstøvet og intravenøst ​​kolimycin.

Vi gjør hypotesen at forstøvet kolimycin øker den kliniske kureringshastigheten av VAP forårsaket av gramnegative MDR-bakterier sammenlignet med IV-kolimycin.

Primært mål: Å demonstrere overlegenheten til forstøvet kolimycin i forhold til intravenøst ​​kolimycin for behandling av VAP forårsaket av Gram-negative MDR-bakterier.

Sekundære mål:

1. For å sammenligne den mikrobiologiske kureringshastigheten ved slutten av behandlingen
2. For å sammenligne VAP-residivfrekvensen etter avsluttet behandling
3. For å sammenligne lungesuperinfeksjonsraten etter avsluttet behandling
4. For å sammenligne 28 dagers og 90 dagers dødelighet
5. For å sammenligne varigheten av mekanisk ventilasjon
6. For å sammenligne lengden på ICU-oppholdet
7. For å sammenligne nyrefunksjon under administrering av kolimycin
8. For å sammenligne bivirkninger som følge av kolimycin-nebulisering og intravenøs administrering

Hjelpestudie:

I noen sentre vil det bli tatt blodprøver for å måle kolistin topp- og bunnplasmakonsentrasjoner

Studere design:

Dette er en randomisert, multisenter, dobbeltblind og fase III-studie

1. Randomisering:

   Pasienter blir tilfeldig tildelt eksperimentell gruppe eller kontrollgruppe:

   Kontrollgruppe: pasienter får samtidig intravenøs kolimycin og forstøvet placebo.

   Eksperimentell gruppe: pasienter får samtidig forstøvet kolimycin og intravenøs infusjon av placebo.

   Dosejustering er i henhold til nyrefunksjonen for intravenøs infusjon av kolimycin eller placebo.

2. Aerosolgenerering: Forstøver utføres med en vibrerende plateforstøver (Aeroneb® Solo) med følgende ventilatorinnstillinger:

   • Konstant flyt og volumkontrollert modus
   • Inspirasjons/ekspirasjonsforhold på 1
   • Tidevolum på 6-8 ml/kg
   • Respirasjonsfrekvens på 12-18/min
   • Sluttinspirasjonspause på 20 % For å standardisere nebuliseringsprosedyren fylles et sjekklisteskjema ut av pasientansvarlig sykepleier.

3. Behandlingens varighet:

   • 10 dager i hver gruppe
   • Hos intuberte pasienter er avvenningstest godkjent etter 4 dagers behandling. Hvis pasienten ekstuberes, seponeres aerosoler, mens intravenøse infusjoner fortsettes (placebo eller antibiotika) til dag 10
   • Hos trakeostomiserte pasienter: 10-dagers behandling for forstøvet og intravenøs terapi
4. Kombinert intravenøs administrering av andre antimikrobielle midler er tillatt

5. Serum og mikrobiologiske prøver

   • Serumkreatinin målt daglig fra baseline til dag 11
   • Prøver i nedre luftveier på dag 5 og dag 11 hos intuberte pasienter
6. Overlevelsesoppfølging på dag 28 og 90 dager

Studiepopulasjon: Voksne mekanisk ventilerte pasienter med VAP forårsaket av gramnegative MDR-bakterier.

Prøvestørrelse og kraftoverveielse: Data vil bli analysert med trekanttest. Forutsatt en klinisk helbredelsesrate på dag 11 på 65 % i gruppen behandlet med forstøvet kolimycin og på 45 % i gruppen behandlet med intravenøs kolimycin, kreves det en gjennomsnittlig prøvestørrelse på 134 pasienter for å gi 80 % kraft, med en tosidig type I feilrate på 5 %. Den 90. persentilen av antall pasienter som skal inkluderes er 196.