Nebuliserat och intravenöst Colistin i Ventilator Associated-pneumoni (COLIVAP)

VAP är den vanligaste nosokomiala infektionen hos kritiskt sjuka patienter och påverkar vårdtiden och kostnaden på intensivvårdsavdelningen. Den ökade förekomsten av sjukhusinfektioner orsakade av MDR-bakterier blir ett stort hälsoproblem över hela världen.

Nuförtiden finns få antimikrobiella medel tillgängliga för att behandla gramnegativ MDR VAP. Colimycin förblir ofta det enda aktiva antibiotikumet. Behandling av VAP med intravenös (IV) kolimycin har två huvudsakliga begränsningar: risk för njurtoxicitet och låg vävnadspenetration. Nebulisering av kolimycin erbjuder möjligheten att generera höga lungvävnadskoncentrationer, snabba bakteriedödande effekter och låg systemisk ackumulering i experimentella modeller. Hittills finns det dock ingen studie som jämför den kliniska effektiviteten av nebuliserat och intravenöst kolimycin.

Vi gör hypotesen att nebuliserat kolimycin ökar den kliniska botningshastigheten för VAP orsakad av gramnegativa MDR-bakterier jämfört med IV-kolimycin.

Primärt mål: Att demonstrera överlägsenheten hos nebuliserat kolimycin jämfört med intravenöst kolimycin för behandling av VAP orsakat av gramnegativa MDR-bakterier.

Sekundära mål:

1. För att jämföra den mikrobiologiska botningshastigheten vid slutet av behandlingen
2. För att jämföra VAP-recidivfrekvensen efter avslutad behandling
3. För att jämföra lungsuperinfektionsfrekvensen efter avslutad behandling
4. Att jämföra 28 dagars och 90 dagars dödlighet
5. För att jämföra varaktigheten av mekanisk ventilation
6. För att jämföra längden på ICU-vistelsen
7. För att jämföra njurfunktionen under administrering av kolimycin
8. Att jämföra biverkningar till följd av kolimycinnebulisering och intravenös administrering

Tilläggsstudie:

I vissa centra kommer blodprover att tas för att mäta kolistin topp- och dalkoncentrationer i plasma

Studera design:

Detta är en randomiserad, multicenter, dubbelblind och fas III-studie

1. Randomisering:

   Patienter tilldelas slumpmässigt till experimentgrupp eller kontrollgrupp:

   Kontrollgrupp: patienter får samtidigt intravenöst kolimycin och nebuliserat placebo.

   Experimentgrupp: patienter får samtidigt nebuliserat kolimycin och intravenös infusion av placebo.

   Dosjustering är beroende på njurfunktionen för intravenös infusion av kolimycin eller placebo.

2. Aerosolgenerering: Nebulisering utförs med en vibrerande plattnebulisator (Aeroneb® Solo) med följande ventilatorinställningar:

   • Konstant flöde och volymkontrollerat läge
   • Inspirations/expiratoriskt förhållande på 1
   • Tidalvolym på 6-8 ml/kg
   • Andningsfrekvens på 12-18/min
   • Slutinandningspaus på 20 % För att standardisera nebuliseringsproceduren fylls ett checklistaformulär i av patientansvarig sjuksköterska.

3. Behandlingens varaktighet:

   • 10 dagar i varje grupp
   • Hos intuberade patienter är avvänjningstest tillåtet efter 4 dagars behandling. Om patienten extuberas avbryts aerosoler medan intravenösa infusioner fortsätter (placebo eller antibiotika) till dag 10
   • Hos trakeostomierade patienter: 10 dagars behandling för nebuliserad och intravenös behandling
4. Kombinerad intravenös administrering av andra antimikrobiella medel är tillåten

5. Serum och mikrobiologiska prover

   • Serumkreatinin mäts dagligen från baslinjen till dag 11
   • Prover i de nedre luftvägarna dag 5 och dag 11 hos intuberade patienter
6. Överlevnadsuppföljning dag 28 och 90 dagar

Studiepopulation: Vuxna mekaniskt ventilerade patienter med VAP orsakad av gramnegativa MDR-bakterier.

Provstorlek och effektövervägande: Data kommer att analyseras med triangulärt test. Om man antar en klinisk botningsfrekvens på dag 11 på 65 % i gruppen som behandlades med nebuliserat kolimycin och 45 % i gruppen som behandlades med intravenöst kolimycin, krävs en genomsnittlig provstorlek på 134 patienter för att ge 80 % kraft, med en dubbelsidig typ I felfrekvens på 5 %. Den 90:e percentilen av antalet patienter som ska inkluderas är 196.