Colistina nebulizzata ed endovenosa nella polmonite associata al ventilatore (COLIVAP)

La VAP è l'infezione nosocomiale più frequente nei pazienti critici e influisce sulla durata della degenza e sui costi in terapia intensiva. L'aumento dell'incidenza delle infezioni nosocomiali causate dai batteri MDR diventa un grave problema di salute in tutto il mondo.

Al giorno d'oggi, sono disponibili pochi antimicrobici per il trattamento della MDR VAP Gram-negativa. La colimicina rimane spesso l'unico antibiotico attivo. Il trattamento della VAP con colimicina per via endovenosa (IV) ha due limiti principali: rischio di tossicità renale e bassa penetrazione tissutale. La nebulizzazione della colimicina offre la possibilità di generare elevate concentrazioni di tessuto polmonare, rapidi effetti battericidi e basso accumulo sistemico in modelli sperimentali. Ad oggi, tuttavia, non esiste uno studio che confronti l'efficacia clinica della colimicina nebulizzata e per via endovenosa.

Facciamo l'ipotesi che la colimicina nebulizzata aumenti il ​​tasso di guarigione clinica della VAP causata da batteri MDR Gram negativi rispetto alla colimicina IV.

Obiettivo primario: dimostrare la superiorità della colimicina nebulizzata rispetto alla colimicina endovenosa per il trattamento della VAP causata da batteri MDR Gram-negativi.

Obiettivi secondari:

1. Per confrontare il tasso di guarigione microbiologica alla fine del trattamento
2. Per confrontare il tasso di recidiva VAP dopo la fine del trattamento
3. Per confrontare il tasso di superinfezione polmonare dopo la fine del trattamento
4. Per confrontare la mortalità a 28 giorni e a 90 giorni
5. Confrontare la durata della ventilazione meccanica
6. Per confrontare la durata della degenza in terapia intensiva
7. Per confrontare la funzione renale durante la somministrazione di colimicina
8. Confrontare gli effetti collaterali derivanti dalla nebulizzazione di colimicina e dalla somministrazione endovenosa

Studio ausiliario:

In alcuni centri, verranno eseguiti campioni di sangue per misurare le concentrazioni plasmatiche di picco e di valle della colistina

Disegno dello studio:

Questo è uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco e di fase III

1. Randomizzazione:

   I pazienti vengono assegnati in modo casuale al gruppo sperimentale o al gruppo di controllo:

   Gruppo di controllo: i pazienti ricevono contemporaneamente colimicina per via endovenosa e placebo nebulizzato.

   Gruppo sperimentale: i pazienti ricevono contemporaneamente colimicina nebulizzata e infusione endovenosa di placebo.

   L'aggiustamento del dosaggio è in base alla funzionalità renale per l'infusione endovenosa di colimicina o placebo.

2. Generazione di aerosol: la nebulizzazione viene eseguita con un nebulizzatore a piastra vibrante (Aeroneb® Solo) con le seguenti impostazioni del ventilatore:

   • Flusso costante e modalità a volume controllato
   • Rapporto inspiratorio/espiratorio di 1
   • Volume corrente di 6-8 ml/kg
   • Frequenza respiratoria di 12-18/min
   • Pausa di fine inspirazione del 20% Per standardizzare la procedura di nebulizzazione, un modulo di checklist viene compilato dall'infermiere responsabile del paziente.

3. Durata del trattamento:

   • 10 giorni in ogni gruppo
   • Nei pazienti intubati il ​​test di svezzamento è autorizzato dopo 4 giorni di trattamento. Se il paziente viene estubato, gli aerosol vengono interrotti mentre le infusioni endovenose vengono continuate (placebo o antibiotico) fino al giorno 10
   • Nei pazienti tracheostomizzati: trattamento di 10 giorni per terapia nebulizzata ed endovenosa
4. La somministrazione endovenosa combinata di altri antimicrobici è autorizzata

5. Campioni sierici e microbiologici

   • Creatinina sierica misurata giornalmente dal basale al giorno 11
   • Campioni del tratto respiratorio inferiore al giorno 5 e al giorno 11 in pazienti intubati
6. Follow-up di sopravvivenza al giorno 28 e 90 giorni

Popolazione in studio: pazienti adulti ventilati meccanicamente con VAP causata da batteri MDR Gram-negativi.

Dimensione del campione e considerazione sulla potenza: i dati saranno analizzati con il test triangolare. Assumendo un tasso di guarigione clinica al giorno 11 del 65% nel gruppo trattato con colimicina nebulizzata e del 45% nel gruppo trattato con colimicina per via endovenosa, è necessaria una dimensione media del campione di 134 pazienti per fornire l'80% di potenza, con un test bilaterale tasso di errore di tipo I del 5%. Il 90° percentile del numero di pazienti da includere è 196.