Распыляемый и внутривенный колистин при вентилятор-ассоциированной пневмонии (COLIVAP)

ВАП является наиболее частой внутрибольничной инфекцией у пациентов в критическом состоянии и влияет на продолжительность и стоимость пребывания в отделении интенсивной терапии. Рост заболеваемости внутрибольничными инфекциями, вызванными бактериями МЛУ, становится серьезной проблемой здравоохранения во всем мире.

В настоящее время доступно несколько противомикробных препаратов для лечения грамотрицательной МЛУ ВАП. Колимицин часто остается единственным активным антибиотиком. Лечение ВАП внутривенным (в/в) колимицином имеет два основных ограничения: риск почечной токсичности и низкое проникновение в ткани. Распыление колимицина дает возможность генерировать высокие концентрации в легочной ткани, быстрое бактерицидное действие и низкое системное накопление в экспериментальных моделях. Однако на сегодняшний день нет исследований, сравнивающих клиническую эффективность колимицина через небулайзер и внутривенно.

Мы выдвигаем гипотезу о том, что колимицин, введенный через небулайзер, увеличивает частоту клинического излечения от ВАП, вызванного грамотрицательными бактериями с МЛУ, по сравнению с колимицином внутривенно.

Основная цель: продемонстрировать превосходство колимицина, вводимого через небулайзер, над колимицином внутривенно для лечения ВАП, вызванного грамотрицательными бактериями с МЛУ.

Второстепенные цели:

1. Для сравнения скорости микробиологического излечения в конце лечения
2. Сравнить частоту рецидивов ВАП после окончания лечения.
3. Сравнить частоту суперинфекции легких после окончания лечения.
4. Сравнить 28-дневную и 90-дневную смертность.
5. Сравнить продолжительность ИВЛ
6. Для сравнения продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии
7. Сравнить функцию почек при введении колимицина.
8. Сравнить побочные эффекты, возникающие при распылении колимицина и внутривенном введении.

Дополнительное исследование:

В некоторых центрах будут взяты образцы крови для измерения пиковых и минимальных концентраций колистина в плазме.

Дизайн исследования:

Это рандомизированное многоцентровое двойное слепое исследование фазы III.

1. Рандомизация:

   Пациенты случайным образом распределяются в экспериментальную группу или контрольную группу:

   Контрольная группа: больные получают одновременно колимицин внутривенно и плацебо через небулайзер.

   Экспериментальная группа: пациенты получали одновременно колимицин через небулайзер и внутривенно капельно плацебо.

   Коррекция дозы осуществляется в зависимости от функции почек при внутривенном введении колимицина или плацебо.

2. Генерация аэрозоля: Распыление выполняется с помощью небулайзера с вибрирующей пластиной (Aeroneb® Solo) со следующими настройками вентилятора:

   • Режим постоянного расхода и регулирования объема
   • Соотношение вдох/выдох 1
   • Дыхательный объем 6-8 мл/кг
   • Частота дыхания 12-18/мин.
   • Пауза в конце вдоха 20 % Для стандартизации процедуры распыления медсестра, ответственная за пациента, заполняет форму контрольного списка.

3. Продолжительность лечения:

   • 10 дней в каждой группе
   • У интубированных пациентов тест на отлучение разрешается после 4 дней лечения. Если пациент экстубирован, аэрозоли прекращают, а внутривенные инфузии продолжают (плацебо или антибиотики) до 10-го дня.
   • У пациентов с трахеостомией: 10-дневное лечение через небулайзер и внутривенную терапию.
4. Разрешено комбинированное внутривенное введение других противомикробных препаратов.

5. Сыворотка и микробиологические образцы

   • Креатинин сыворотки измеряли ежедневно от исходного уровня до 11-го дня.
   • Образцы нижних дыхательных путей на 5-й и 11-й день у интубированных пациентов
6. Последующее наблюдение за выживаемостью на 28-й и 90-й день

Исследуемая популяция: взрослые пациенты, находящиеся на ИВЛ, с ВАП, вызванной грамотрицательными бактериями с МЛУ.

Размер выборки и рассмотрение мощности: данные будут проанализированы с помощью треугольного теста. Предполагая, что частота клинического излечения на 11-й день составляет 65% в группе, получавшей колимицин через небулайзер, и 45% в группе, получавшей колимицин внутривенно, средний размер выборки составляет 134 пациента, чтобы обеспечить 80% мощности, с двусторонним частота ошибок первого рода 5%. 90-й процентиль числа включенных пациентов составляет 196 человек.