Nebulizovaný a intravenózní kolistin při pneumonii spojené s ventilátorem (COLIVAP)

VAP je nejčastější nozokomiální infekcí u kriticky nemocných pacientů a ovlivňuje délku pobytu a náklady na jednotce intenzivní péče. Zvýšený výskyt nozokomiálních infekcí způsobených MDR bakteriemi se stává celosvětově velkým zdravotním problémem.

V současnosti je k léčbě gramnegativní MDR VAP k dispozici jen málo antimikrobiálních látek. Colimycin často zůstává jediným aktivním antibiotikem. Léčba VAP intravenózním (IV) kolimycinem má dvě hlavní omezení: riziko renální toxicity a nízkou penetraci tkání. Nebulizace kolimycinu nabízí možnost generování vysokých koncentrací v plicní tkáni, rychlých baktericidních účinků a nízké systémové akumulace v experimentálních modelech. Dosud však neexistuje žádná studie srovnávající klinickou účinnost nebulizovaného a intravenózního kolimycinu.

Vytváříme hypotézu, že nebulizovaný kolimycin zvyšuje míru klinického vyléčení VAP způsobené gramnegativními MDR bakteriemi ve srovnání s IV kolimycinem.

Primární cíl: Prokázat převahu nebulizovaného kolimycinu nad intravenózním kolimycinem při léčbě VAP způsobené gramnegativními MDR bakteriemi.

Sekundární cíle:

1. Porovnat míru mikrobiologického vyléčení na konci léčby
2. Porovnat míru recidivy VAP po ukončení léčby
3. Porovnat míru superinfekce plic po ukončení léčby
4. Pro srovnání 28denní a 90denní úmrtnosti
5. Porovnat dobu trvání mechanické ventilace
6. Porovnat délku pobytu na JIP
7. Porovnat funkci ledvin při podávání kolimycinu
8. Porovnat vedlejší účinky vyplývající z nebulizace kolimycinu a intravenózního podání

Doplňkové studium:

V některých centrech budou odebírány vzorky krve k měření maximálních a nejnižších plazmatických koncentrací kolistinu

Studovat design:

Jedná se o randomizovanou, multicentrickou, dvojitě zaslepenou studii fáze III

1. Randomizace:

   Pacienti jsou náhodně rozděleni do experimentální skupiny nebo kontrolní skupiny:

   Kontrolní skupina: pacienti dostávají současně intravenózní kolimycin a nebulizované placebo.

   Experimentální skupina: pacienti dostávají současně nebulizovaný kolimycin a intravenózní infuzi placeba.

   Úprava dávkování závisí na renální funkci pro intravenózní infuzi kolimycinu nebo placeba.

2. Generování aerosolu: Nebulizace se provádí pomocí vibračního deskového nebulizéru (Aeroneb® Solo) s následujícím nastavením ventilátoru:

   • Konstantní průtok a režim s regulací objemu
   • Poměr inspirace/výdech 1
   • Dechový objem 6-8 ml/kg
   • Dechová frekvence 12-18/min
   • Koncová inspirační pauza 20 % Pro standardizaci postupu nebulizace vyplní sestra, která má pacienta na starosti, formulář kontrolního seznamu.

3. Délka léčby:

   • 10 dní v každé skupině
   • U intubovaných pacientů je test odstavení povolen po 4 dnech léčby. Pokud je pacient extubován, aerosoly se přeruší, zatímco intravenózní infuze pokračují (placebo nebo antibiotikum) až do 10.
   • U tracheostomizovaných pacientů: 10denní léčba pro nebulizovanou a intravenózní terapii
4. Kombinovaná intravenózní aplikace jiných antimikrobiálních látek je povolena

5. Sérum a mikrobiologické vzorky

   • Sérový kreatinin měřený denně od výchozího stavu do 11. dne
   • Vzorky z dolních cest dýchacích 5. a 11. den u intubovaných pacientů
6. Sledování přežití v den 28 a 90 dnů

Studijní populace: Dospělí mechanicky ventilovaní pacienti s VAP způsobenou gramnegativní MDR bakterií.

Velikost vzorku a výkon: Data budou analyzována pomocí trojúhelníkového testu. Za předpokladu klinického vyléčení v den 11 ve výši 65 % ve skupině léčené nebulizovaným kolimycinem a 45 % ve skupině léčené intravenózním kolimycinem je k zajištění 80% výkonu zapotřebí průměrná velikost vzorku 134 pacientů s oboustranným chybovost typu I 5 %. 90. percentil počtu pacientů, které je třeba zahrnout, je 196.