PalbocIclib chez les femmes préménopausées atteintes d'un cancer du sein métastatique ER positif/HER-2 négatif (FATIMA)

Critère d'intégration:

1. Femmes adultes (≥ 18 ans) atteintes d'un cancer du sein métastatique ou localement avancé (diagnostic histologiquement ou cytologiquement prouvé d'adénocarcinome du sein) non éligibles à un traitement curatif par chirurgie ou radiothérapie.
2. Tumeur ER positive : Confirmation histologique ou cytologique de l'œstrogène et/ou de la progestérone positive, telle que déterminée par l'IHC de routine. La positivité est définie comme ≥1 % de cellules colorées positives. Le statut du récepteur déterminé en utilisant un test conforme aux normes de laboratoire locales.
3. Cancer du sein HER2 négatif confirmé par IHC, SISH ou FISH.

4. Femmes préménopausées : (la définition d'une véritable ménopause n'est pas une tâche aisée chez ces femmes relativement jeunes, du fait de l'effet potentiel d'une chimiothérapie et/ou d'une endocrinothérapie antérieures notamment OFS) définie soit par :

   je. Tout âge inférieur à 40 ans, quel que soit le niveau E2 ou les antécédents menstruels ii. Si la femme a eu ses règles à n'importe quel moment au cours des 12 derniers mois iii. Si la femme présente une aménorrhée de plus de 12 mois (en l'absence de chimiothérapie ou de suppression de la fonction ovarienne) qui est associée à des taux d'hormones sériques qui ne se situent PAS dans la plage postménopausique (soit estradiol (E2) < 30 pg/mL et stimulant du follicule (FSH) < 20 mU/mL OU E2 ≥ 30 pg/mL et FSH ≥ 20 mU/mL) [30].

5. Résistance hormonale secondaire au tamoxifène ou maladie métastatique endocrinienne sensible i. La résistance hormonale secondaire est définie comme une récidive après 24 mois à compter du début du traitement adjuvant au tamoxifène ou dans les 12 mois à compter de la fin des 5 années de traitement adjuvant au tamoxifène ii. La maladie endocrinienne sensible est définie comme une récidive 12 mois après la fin du traitement adjuvant au tamoxifène ou une maladie métastatique de novo

6. Maladie mesurable selon RECIST ou métastases osseuses uniquement. Les lésions précédemment irradiées ne sont jugées mesurables que si la progression est documentée sur le site après la fin de l'irradiation.

   je. Les patients doivent soit présenter au moins une lésion mesurable avec précision ; OU ii. Les patients présentent des lésions osseuses : lytiques ou mixtes (lytique + sclérotique) en l'absence de maladie mesurable telle que définie ci-dessus.

7. Statut de performance ECOG 0, 1 et 2.
8. Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement ou d'une intervention chirurgicale antérieurs au National Cancer Institute (NCI) CTCAE Grade 1 (à l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient).

9. Fonction organique adéquate telle que définie par les critères suivants :

   je. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 10˄9/L ii. Plaquettes > 100 x10˄9/L iii. Hémoglobine (Hb) > 9,0 g/dL iv. INR < 2 v. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) sériques < 2,5 x LSN (ou < 5 si des métastases hépatiques sont présentes) vi. Bilirubine sérique totale < 1,5 x LSN (<3 x LSN pour les patients connus pour avoir le syndrome de Gilbert) vii. Créatinine sérique < 1,5 x LSN viii. QTc< 470 msec (basé sur la valeur moyenne des ECG en triple).

10. Consentement éclairé écrit obtenu avant toute activité liée à l'essai et conformément aux directives locales.

Critère d'exclusion:

1. Femmes ménopausées. Le statut post-ménopausique est défini par un âge> 40 ans avec une aménorrhée de plus de 12 mois, associée à des niveaux hormonaux sériques de la gamme post-ménopausique (soit estradiol (E2) < 30 pg/mL et hormone folliculo-stimulante (FSH) < 20 mU/mL ou E2 ≥ 30 pg/mL et FSH ≥ 20 mU/mL) [30], en l'absence de chimiothérapie, tamoxifène ou OFS.
2. Patients présentant une résistance endocrinienne primaire, définie comme une récidive dans les 24 mois suivant le début du traitement adjuvant au tamoxifène.
3. Métastases viscérales symptomatiques et/ou potentiellement mortelles i. Carcinomatose lymphangitique diffuse. ii. Grosses métastases hépatiques ou pulmonaires
4. Patients présentant uniquement des lésions non mesurables autres que les métastases osseuses telles que définies ci-dessus (par exemple, épanchement pleural, ascite, etc.).

5. Patientes ayant reçu un traitement hormonal autre que le tamoxifène néo/adjuvant

   ± Agoniste de la LHRH pour leur cancer du sein précoce.

6. Patientes ayant déjà reçu une chimiothérapie pour un cancer du sein métastatique ou récurrent.
7. Une autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant l'inscription, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus, de l'utérus, d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde ou d'un cancer de la peau non mélanomateux.
8. Métastases du SNC non contrôlées (cliniquement ou radiologiquement progressives), méningite carcinomateuse ou maladie leptoméningée.
9. Chirurgie majeure dans les 3 semaines suivant le premier traitement à l'étude.
10. Chimiothérapie, radiothérapie ou autre traitement anticancéreux dans les 2 semaines précédant la randomisation. Les patients qui ont déjà reçu une radiothérapie sur 25 % de la moelle osseuse ne sont pas éligibles, quel que soit le moment où elle a été reçue.

11. Traitement actuel avec toute thérapie anticancéreuse pour une maladie avancée ; tout traitement expérimental d'un autre essai clinique ; doses thérapeutiques d'anticoagulant.

    N.B. Les anticoagulants à faible dose pour la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde sont autorisés. L'héparine de bas poids moléculaire est autorisée. L'aspirine est autorisée.

12. Diathèse hémorragique active.
13. Antécédents de non-conformité aux régimes médicaux. Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole.
14. Les femmes enceintes ou qui allaitent ou celles qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace. Des contraceptifs adéquats doivent être utilisés tout au long de l'essai et pendant 8 semaines après la dernière administration du médicament à l'étude. Les patientes doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude.
15. Antécédents de greffe de cellules souches hématopoïétiques ou de moelle osseuse.
16. Utilisation actuelle d'aliments ou de médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A4, de médicaments connus pour être de puissants inducteurs du CYP3A4 et de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.
17. Hypersensibilité connue ou possible à la goséréline pendant le traitement adjuvant.

18. Toute condition médicale grave et/ou incontrôlée telle que :

    je. Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde < 6 mois avant l'inscription, arythmie cardiaque grave non contrôlée ii. Diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun > 3 x LSN iii. Troubles infectieux actifs aigus et chroniques (à l'exception des patients positifs pour l'hépatite B et l'hépatite C) et maladies médicales non malignes qui ne sont pas contrôlées ou dont le contrôle peut être compromis par les complications de cette thérapie à l'étude iv. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine v. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption)