PalbocIclib em mulheres na pré-menopausa com câncer de mama metastático ER positivo/HER-2 negativo (FATIMA)

Critério de inclusão:

1. Mulheres adultas (≥ 18 anos de idade) com câncer de mama metastático ou localmente avançado (diagnóstico comprovado histológica ou citologicamente de adenocarcinoma da mama) não passível de tratamento curativo por cirurgia ou radioterapia.
2. Tumor ER positivo: confirmação histológica ou citológica de estrogênio e/ou receptor de progesterona positivo, conforme determinado por IHQ de rotina. A positividade é definida como ≥1% de células coradas positivas. O estado do receptor determinado utilizando um ensaio consistente com os padrões laboratoriais locais.
3. Câncer de mama HER2 negativo confirmado por IHC, SISH ou FISH.

4. Mulheres pré-menopáusicas: (a definição de uma menopausa real não é uma tarefa simples nestas mulheres relativamente jovens, devido ao efeito potencial da quimioterapia prévia e/ou terapia endócrina particularmente OFS) definida por:

   eu. Qualquer idade abaixo de 40 anos, independentemente do nível de E2 ou história menstrual ii. Se a mulher teve um período menstrual em qualquer momento nos últimos 12 meses iii. Se a mulher tiver amenorréia por mais de 12 meses (na ausência de quimioterapia ou supressão da função ovariana) associada a níveis hormonais séricos que NÃO estejam na faixa pós-menopausa (estradiol (E2) < 30 pg/mL e folículo estimulante (FSH) < 20 mU/mL OU E2 ≥ 30 pg/mL e FSH ≥ 20 mU/mL) [30].

5. Resistência hormonal secundária ao tamoxifeno ou doença metastática endócrina sensível i. A resistência hormonal secundária é definida como recorrência após 24 meses a partir do início do tratamento adjuvante com tamoxifeno ou dentro de 12 meses a partir do final dos 5 anos de tamoxifeno ii adjuvante. Doença endócrina sensível é definida como recorrência após 12 meses do término do tratamento adjuvante com tamoxifeno ou doença metastática de novo

6. Doença mensurável de acordo com RECIST ou metástases apenas ósseas. As lesões previamente irradiadas são consideradas mensuráveis ​​apenas se a progressão for documentada no local após a conclusão da radiação.

   eu. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão que possa ser medida com precisão; OU ii. Os pacientes têm lesões ósseas: líticas ou mistas (líticas + escleróticas) na ausência de doença mensurável conforme definido acima.

7. Status de desempenho ECOG 0, 1 e 2.
8. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anterior ou procedimentos cirúrgicos para CTCAE Grau 1 do National Cancer Institute (NCI) (exceto alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente).

9. Função adequada do órgão, conforme definido pelos seguintes critérios:

   eu. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 10˄9/L ii. Plaquetas > 100 x10˄9/L iii. Hemoglobina (Hgb) > 9,0g/dL iv. INR < 2 v. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) séricas < 2,5x LSN (ou <5 se houver metástases hepáticas) vi. Bilirrubina sérica total < 1,5 x LSN (<3 x LSN para pacientes com Síndrome de Gilbert) vii. Creatinina sérica < 1,5 x LSN viii. QTc< 470 ms (com base no valor médio dos ECGs triplicados).

10. Consentimento informado por escrito obtido antes de qualquer atividade relacionada ao estudo e de acordo com as diretrizes locais.

Critério de exclusão:

1. Mulheres pós-menopáusicas. O estado pós-menopausa é definido por idade > 40 anos com amenorreia de mais de 12 meses, associada a níveis hormonais séricos na faixa pós-menopausa (estradiol (E2) < 30 pg/mL e hormônio folículo-estimulante (FSH) < 20 mU/mL ou E2 ≥ 30 pg/mL e FSH ≥ 20 mU/mL) [30], na ausência de quimioterapia, tamoxifeno ou OFS.
2. Pacientes com resistência endócrina primária, definida como recorrência dentro de 24 meses a partir do início do tratamento adjuvante com tamoxifeno.
3. Metástases viscerais sintomáticas e/ou com risco de vida i. Carcinomatose linfangítica difusa. ii. Fígado volumoso ou metástases pulmonares
4. Pacientes com apenas lesões não mensuráveis ​​além de metástases ósseas conforme definido acima (por exemplo, derrame pleural, ascite, etc.).

5. Pacientes que receberam tratamento hormonal diferente de tamoxifeno neo/adjuvante

   ± Agonista de LHRH para câncer de mama inicial.

6. Pacientes que receberam quimioterapia prévia para câncer de mama metastático ou recorrente.
7. Outra malignidade dentro de 5 anos antes da inscrição, com exceção de carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero, útero, carcinoma de células basais ou escamosas ou câncer de pele não melanoma.
8. Metástases do SNC não controladas (clinicamente ou radiologicamente progressivas), meningite carcinomatosa ou doença leptomeníngea.
9. Cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas após o primeiro tratamento do estudo.
10. Quimioterapia, radioterapia ou outra terapia anti-câncer dentro de 2 semanas antes da randomização. Pacientes que receberam radioterapia anteriormente em 25% da medula óssea não são elegíveis, independentemente de quando foi recebida.

11. Tratamento atual com qualquer terapia anti-câncer para doença avançada; qualquer tratamento experimental de outro ensaio clínico; doses terapêuticas de anticoagulante.

    N.B. Anticoagulantes de baixa dose para profilaxia de trombose venosa profunda são permitidos. A heparina de baixo peso molecular é permitida. A aspirina é permitida.

12. Diátese hemorrágica ativa.
13. Histórico de não cumprimento de regimes médicos. Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.
14. Mulheres grávidas ou amamentando ou aquelas que não estão usando métodos anticoncepcionais eficazes. Contraceptivos adequados devem ser usados ​​durante todo o estudo e por 8 semanas após a última administração do medicamento do estudo. Os pacientes devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo.
15. Transplante prévio de células-tronco hematopoiéticas ou de medula óssea.
16. Uso atual de alimentos ou medicamentos conhecidos por serem inibidores potentes do CYP3A4, medicamentos conhecidos por serem indutores potentes do CYP3A4 e medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT.
17. Hipersensibilidade conhecida ou possível à goserelina durante o tratamento adjuvante.

18. Quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas, tais como:

    eu. Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, enfarte do miocárdio < 6 meses antes da inscrição, arritmia cardíaca grave não controlada ii. Diabetes não controlado, definido por glicemia de jejum > 3 x LSN iii. Distúrbios infecciosos ativos agudos e crônicos (exceto para pacientes positivos para Hepatite B e Hepatite C) e doenças médicas não malignas que não são controladas ou cujo controle pode ser prejudicado pelas complicações desta terapia em estudo iv. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana v. Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção)