Палбокиклиб у женщин в пременопаузе с ER-положительным/HER-2-отрицательным метастатическим раком молочной железы (FATIMA)

Критерии включения:

1. Взрослые женщины (≥ 18 лет) с метастатическим или местнораспространенным раком молочной железы (гистологически или цитологически подтвержденный диагноз аденокарциномы молочной железы), не поддающиеся радикальному лечению хирургическим путем или лучевой терапией.
2. ER-положительная опухоль: гистологическое или цитологическое подтверждение положительного результата по рецептору эстрогена и/или прогестерона, как определено рутинной ИГХ. Положительный результат определяется как ≥1% положительных окрашенных клеток. Рецепторный статус определяется с помощью анализа, соответствующего местным лабораторным стандартам.
3. HER2-отрицательный рак молочной железы, подтвержденный IHC, SISH или FISH.

4. Женщины в пременопаузе: (определение настоящей менопаузы - непростая задача у этих относительно молодых женщин из-за потенциального эффекта предшествующей химиотерапии и/или эндокринной терапии, особенно ОФС), определяется либо:

   я. Любой возраст до 40 лет, независимо от уровня E2 или менструального цикла ii. Если у женщины была менструация в любое время в течение последних 12 месяцев iii. Если у женщины аменорея продолжительностью более 12 месяцев (при отсутствии химиотерапии или угнетения функции яичников), связанная с уровнями сывороточных гормонов, НЕ находящимися в постменопаузальном диапазоне (либо эстрадиол (Е2) < 30 пг/мл, либо фолликулостимулирующие гормона (ФСГ) < 20 мЕд/мл ИЛИ E2 ≥ 30 пг/мл и ФСГ ≥ 20 мЕд/мл) [30].

5. Вторичная гормональная резистентность к тамоксифену или эндокринно-чувствительное метастатическое заболевание i. Вторичная гормональная резистентность определяется как рецидив через 24 месяца после начала адъювантной терапии тамоксифеном или в течение 12 месяцев после окончания 5-летней адъювантной терапии Тамоксифеном II. Эндокринно-чувствительное заболевание определяется как рецидив через 12 месяцев после окончания адъювантной терапии тамоксифеном или метастатическое заболевание de novo.

6. Измеряемое заболевание согласно RECIST или метастазы только в кости. Ранее облученные поражения считаются поддающимися измерению только в том случае, если после завершения облучения на месте задокументировано прогрессирование.

   я. Пациенты должны либо иметь хотя бы одно поражение, которое можно точно измерить; ИЛИ II. У пациентов имеются поражения костей: литические или смешанные (литические + склеротические) при отсутствии измеримого заболевания, как определено выше.

7. Статус производительности ECOG 0, 1 и 2.
8. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей терапии или хирургических процедур до Национального института рака (NCI) CTCAE Grade 1 (за исключением алопеции или других токсических эффектов, которые не считаются риском для безопасности пациента).

9. Адекватная функция органа определяется по следующим критериям:

   я. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5·109/л ii. Тромбоциты > 100 x 109/л iii. Гемоглобин (Hgb) > 9,0 г/дл iv. МНО < 2 против сывороточной аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) < 2,5x ВГН (или <5 при наличии метастазов в печени) vi. Общий билирубин сыворотки < 1,5 х ВГН (< 3 х ВГН для пациентов с синдромом Жильбера) vii. Креатинин сыворотки < 1,5 x ULN viii. QTc < 470 мс (на основе среднего значения трех повторных ЭКГ).

10. Письменное информированное согласие, полученное перед любой деятельностью, связанной с испытанием, и в соответствии с местными правилами.

Критерий исключения:

1. Женщины в постменопаузе. Постменопаузальный статус определяется возрастом > 40 лет с аменореей более 12 месяцев, связанной с уровнем гормонов в сыворотке крови постменопаузального диапазона (эстрадиол (Е2) < 30 пг/мл и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) < 20 мЕд/мл или E2 ≥ 30 пг/мл и ФСГ ≥ 20 мЕд/мл) [30], в отсутствие химиотерапии, тамоксифена или ОФС.
2. Пациенты с первичной эндокринной резистентностью, определяемой как рецидив в течение 24 месяцев после начала адъювантной терапии тамоксифеном.
3. Симптоматические и/или опасные для жизни висцеральные метастазы i. Диффузный лимфангиит карциноматоз. II. Объемные метастазы в печень или легкие
4. Пациенты только с неизмеримыми поражениями, кроме метастазов в кости, как определено выше (например, плевральный выпот, асцит и т. д.).

5. Пациенты, которые получали гормональное лечение, отличное от нео/адъювантного тамоксифена

   ± агонист ЛГРГ при раннем раке молочной железы.

6. Пациенты, ранее получавшие химиотерапию по поводу метастатического или рецидивирующего рака молочной железы.
7. Другое злокачественное новообразование в течение 5 лет до включения, за исключением адекватно пролеченной карциномы in situ шейки матки, матки, базально- или плоскоклеточного рака или немеланоматозного рака кожи.
8. Неконтролируемые (клинически или рентгенологически прогрессирующие) метастазы в ЦНС, карциноматозный менингит или лептоменингеальное заболевание.
9. Серьезная операция в течение 3 недель после первого исследуемого лечения.
10. Химиотерапия, лучевая терапия или другая противораковая терапия в течение 2 недель до рандомизации. Пациенты, которые ранее получали лучевую терапию до 25% костного мозга, не имеют права на участие независимо от того, когда она была получена.

11. Текущее лечение любой противораковой терапией при прогрессирующем заболевании; любое экспериментальное лечение другого клинического испытания; терапевтические дозы антикоагулянтов.

    Н.Б. Разрешены низкие дозы антикоагулянтов для профилактики тромбоза глубоких вен. Разрешен низкомолекулярный гепарин. Аспирин разрешен.

12. Активный геморрагический диатез.
13. История несоблюдения лечебных режимов. Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол.
14. Беременные или кормящие женщины или те, кто не использует эффективные методы контроля над рождаемостью. На протяжении всего исследования и в течение 8 недель после последнего приема исследуемого препарата необходимо использовать адекватные противозачаточные средства. Пациенты должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата.
15. Предшествующая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или костного мозга.
16. Текущее употребление продуктов питания или лекарств, которые, как известно, являются мощными ингибиторами CYP3A4, препаратов, которые, как известно, являются мощными индукторами CYP3A4, и препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал QT.
17. Известная или возможная гиперчувствительность к гозерелину во время адъювантной терапии.

18. Любые тяжелые и/или неконтролируемые заболевания, такие как:

    я. Нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда <6 месяцев до включения в исследование, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия ii. Неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в сыворотке крови натощак > 3 x ВГН iii. Острые и хронические активные инфекционные заболевания (за исключением пациентов с гепатитом В и гепатитом С) и незлокачественные медицинские заболевания, которые не поддаются контролю или контроль над которыми может быть поставлен под угрозу осложнениями данной исследуемой терапии iv. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека v. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечное заболевание, которые могут значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции)