PalbocIclib bij premenopauzale vrouwen met ER-positieve/HER-2-negatieve gemetastaseerde borstkanker (FATIMA)

Inclusiecriteria:

1. Volwassen vrouwen (≥ 18 jaar) met gemetastaseerde of lokaal gevorderde borstkanker (histologisch of cytologisch bewezen diagnose van adenocarcinoom van de borst) die niet in aanmerking komen voor curatieve behandeling door chirurgie of radiotherapie.
2. ER-positieve tumor: histologische of cytologische bevestiging van oestrogeen- en/of progesteronreceptor-positief, zoals bepaald door routinematige IHC. Positiviteit wordt gedefinieerd als ≥1% positief gekleurde cellen. De receptorstatus bepaald door gebruik te maken van een test die overeenkomt met lokale laboratoriumstandaarden.
3. HER2-negatieve borstkanker zoals bevestigd door IHC, SISH of FISH.

4. Premenopauzale vrouwen: (definitie van een echte menopauze is geen eenvoudige taak bij deze relatief jonge vrouwen, vanwege het potentiële effect van eerdere chemotherapie en/of endocriene therapie, met name OFS) gedefinieerd door:

   i. Elke leeftijd onder de 40 jaar, ongeacht het E2-niveau of de menstruatiegeschiedenis ii. Als de vrouw op enig moment in de afgelopen 12 maanden menstrueerde iii. Als de vrouw amenorroe heeft van meer dan 12 maanden (bij afwezigheid van chemotherapie of onderdrukking van de ovariële functie) die gepaard gaat met serumhormoonspiegels die NIET in het postmenopauzale bereik liggen (oestradiol (E2) < 30 pg/ml en follikelstimulerende hormoon (FSH) < 20 mU/ml OF E2 ≥ 30 pg/ml en FSH ≥ 20 mU/ml) [30].

5. Secundaire hormonale resistentie tegen tamoxifen of endocrien gevoelige gemetastaseerde ziekte i. Secundaire hormonale resistentie wordt gedefinieerd als recidief na 24 maanden vanaf het begin van de adjuvante behandeling met tamoxifen of binnen 12 maanden vanaf het einde van de 5 jaar van de adjuvante behandeling met Tamoxifen ii. Endocrien gevoelige ziekte wordt gedefinieerd als recidief na 12 maanden na het einde van adjuvante behandeling met tamoxifen of de novo gemetastaseerde ziekte

6. Meetbare ziekte volgens RECIST of botmetastasen. Eerder bestraalde laesies worden alleen als meetbaar beschouwd als de progressie ter plaatse wordt gedocumenteerd na voltooiing van de bestraling.

   i. Patiënten moeten ofwel ten minste één laesie hebben die nauwkeurig kan worden gemeten; OF ii. Patiënten hebben botlaesies: lytisch of gemengd (lytisch + sclerotisch) bij afwezigheid van meetbare ziekte zoals hierboven gedefinieerd.

7. ECOG-prestatiestatus 0, 1 en 2.
8. Herstel van alle acute toxische effecten van eerdere therapie of chirurgische ingrepen tot National Cancer Institute (NCI) CTCAE Graad 1 (behalve alopecia of andere toxiciteiten die niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd).

9. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende criteria:

   i. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 10˄9/L ii. Bloedplaatjes > 100 x10˄9/L iii. Hemoglobine (Hgb) > 9,0 g/dl iv. INR < 2 v. Serum aspartaat aminotransferase (AST) en alanine aminotransferase (ALT) < 2,5x ULN (of < 5 indien levermetastasen aanwezig zijn) vi. Totaal serumbilirubine < 1,5 x ULN (<3 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert) vii. Serumcreatinine < 1,5 x ULN viii. QTc < 470 msec (gebaseerd op de gemiddelde waarde van de drievoudige ECG's).

10. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen vóór enige studiegerelateerde activiteit en volgens lokale richtlijnen.

Uitsluitingscriteria:

1. Postmenopauzale vrouwen. Postmenopauzale status wordt gedefinieerd door leeftijd>40 jaar met amenorroe van meer dan 12 maanden, geassocieerd met serumhormoonspiegels van het postmenopauzale bereik (oestradiol (E2) < 30 pg/ml en follikelstimulerend hormoon (FSH) < 20 mU/ml of E2 ≥ 30 pg/ml en FSH ≥ 20 mE/ml) [30], bij afwezigheid van chemotherapie, tamoxifen of OFS.
2. Patiënten met primaire endocriene resistentie, gedefinieerd als een recidief binnen 24 maanden na aanvang van de adjuvante behandeling met tamoxifen.
3. Symptomatische en/of levensbedreigende viscerale metastasen i. Diffuse lymfangitische carcinomatose. ii. Omvangrijke lever- of longmetastasen
4. Patiënten met alleen niet-meetbare laesies anders dan botmetastasen zoals hierboven gedefinieerd (bijv. pleurale effusie, ascites, enz.).

5. Patiënten die een andere hormonale behandeling hebben gekregen dan neo/adjuvant tamoxifen

   ± LHRH-agonist voor hun vroege borstkanker.

6. Patiënten die eerder chemotherapie hebben gekregen voor gemetastaseerde of terugkerende borstkanker.
7. Een andere maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan inschrijving, met uitzondering van adequaat behandeld in-situ carcinoom van de cervix, baarmoeder, basaal- of plaveiselcelcarcinoom of niet-melanomateuze huidkanker.
8. Ongecontroleerde (klinisch of radiologisch progressieve) CZS-metastasen, carcinomateuze meningitis of leptomeningeale ziekte.
9. Grote operatie binnen 3 weken na de eerste studiebehandeling.
10. Chemotherapie, radiotherapie of andere antikankertherapie binnen 2 weken vóór randomisatie. Patiënten die eerder radiotherapie tot 25% van het beenmerg hebben gekregen, komen niet in aanmerking, ongeacht wanneer deze werd ontvangen.

11. Huidige behandeling met eventuele antikankertherapieën voor gevorderde ziekte; elke experimentele behandeling van een andere klinische proef; therapeutische doses antistollingsmiddel.

    N.B. Lage dosis antistollingsmiddelen voor profylaxe van diepe veneuze trombose zijn toegestaan. Heparine met een laag molecuulgewicht is toegestaan. Aspirine is toegestaan.

12. Actieve bloedingsdiathese.
13. Geschiedenis van niet-naleving van medische regimes. Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven.
14. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven of vrouwen die geen effectieve anticonceptiemethoden gebruiken. Adequate anticonceptiva moeten worden gebruikt gedurende de hele studie en gedurende 8 weken na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Eerdere hematopoëtische stamcel- of beenmergtransplantatie.
16. Huidig ​​gebruik van voedsel of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-remmers zijn, geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-inductoren zijn en geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen.
17. Bekende of mogelijke overgevoeligheid voor gosereline tijdens de adjuvante behandeling.

18. Alle ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen zoals:

    i. Instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct < 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen ii. Ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere serumglucose > 3 x ULN iii. Acute en chronische actieve infectieziekten (behalve voor hepatitis B- en hepatitis C-positieve patiënten) en niet-kwaadaardige medische ziekten die niet onder controle zijn of waarvan de controle in gevaar kan komen door de complicaties van deze onderzoekstherapie iv. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus v. Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom)