PalbocIclib bei prämenopausalen Frauen mit ER-positivem/HER-2-negativem metastasierendem Brustkrebs (FATIMA)

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene Frauen (≥ 18 Jahre) mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Brustkrebs (histologisch oder zytologisch gesicherte Diagnose eines Adenokarzinoms der Brust), die einer kurativen Behandlung durch Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich sind.
2. ER-positiver Tumor: Histologische oder zytologische Bestätigung von Östrogen- und/oder Progesteronrezeptor-positiv, wie durch Routine-IHC bestimmt. Positivität ist definiert als ≥1 % positiv gefärbte Zellen. Der Rezeptorstatus, der durch Verwendung eines Assays bestimmt wird, der den lokalen Laborstandards entspricht.
3. HER2-negativer Brustkrebs, bestätigt durch IHC, SISH oder FISH.

4. Prämenopausale Frauen: (Die Definition einer echten Menopause ist bei diesen relativ jungen Frauen keine einfache Aufgabe, aufgrund der potenziellen Wirkung einer vorherigen Chemotherapie und/oder endokrinen Therapie, insbesondere OFS) definiert entweder durch:

   ich. Jedes Alter unter 40 Jahren, unabhängig von E2-Level oder Menstruationsgeschichte ii. Wenn die Frau innerhalb der letzten 12 Monate eine Monatsblutung hatte iii. Wenn die Frau länger als 12 Monate an Amenorrhö leidet (ohne Chemotherapie oder Unterdrückung der Ovarialfunktion), die mit Serumhormonspiegeln einhergeht, die NICHT im postmenopausalen Bereich liegen (entweder Estradiol (E2) < 30 pg/ml und follikelstimulierend Hormon (FSH) < 20 mU/mL ODER E2 ≥ 30 pg/mL und FSH ≥ 20 mU/mL) [30].

5. Sekundäre hormonelle Resistenz gegen Tamoxifen oder endokrin empfindliche Metastasen i. Sekundäre hormonelle Resistenz ist definiert als Rezidiv nach 24 Monaten nach Beginn der adjuvanten Tamoxifen-Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten nach Ende der 5 Jahre der adjuvanten Tamoxifen ii-Behandlung. Eine endokrinsensitive Erkrankung ist definiert als Rezidiv 12 Monate nach Ende der adjuvanten Tamoxifen-Behandlung oder de novo metastasierende Erkrankung

6. Messbare Erkrankung nach RECIST oder reine Knochenmetastasen. Zuvor bestrahlte Läsionen gelten nur dann als messbar, wenn nach Abschluss der Bestrahlung eine Progression an der Stelle dokumentiert wird.

   ich. Die Patienten müssen entweder mindestens eine Läsion haben, die genau gemessen werden kann; ODER ii. Patienten haben Knochenläsionen: lytisch oder gemischt (lytisch + sklerotisch) in Abwesenheit einer messbaren Erkrankung wie oben definiert.

7. ECOG-Leistungsstatus 0, 1 und 2.
8. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen früherer Therapien oder chirurgischer Eingriffe auf CTCAE-Grad 1 des National Cancer Institute (NCI) (außer Alopezie oder anderen Toxizitäten, die nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden).

9. Ausreichende Organfunktion im Sinne folgender Kriterien:

   ich. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 · 10˄9/L ii. Blutplättchen > 100 x 10˄9/L iii. Hämoglobin (Hgb) > 9,0 g/dl iv. INR < 2 v. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) im Serum < 2,5 x ULN (oder < 5, wenn Lebermetastasen vorhanden sind) vi. Gesamtserumbilirubin < 1,5 x ULN (< 3 x ULN bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom) vii. Serumkreatinin < 1,5 x ULN viii. QTc < 470 ms (basierend auf dem Mittelwert der Dreifach-EKGs).

10. Schriftliche Einverständniserklärung, die vor jeder studienbezogenen Aktivität und gemäß den lokalen Richtlinien eingeholt wurde.

Ausschlusskriterien:

1. Frauen nach der Menopause. Der postmenopausale Status ist definiert durch ein Alter > 40 Jahre mit einer Amenorrhoe von mehr als 12 Monaten, verbunden mit Serumhormonspiegeln im postmenopausalen Bereich (entweder Östradiol (E2) < 30 pg/ml und follikelstimulierendes Hormon (FSH) < 20 mU/ml oder E2 ≥ 30 pg/ml und FSH ≥ 20 mU/ml) [30], ohne Chemotherapie, Tamoxifen oder OFS.
2. Patienten mit primärer endokriner Resistenz, definiert als Rezidiv innerhalb von 24 Monaten nach Beginn der adjuvanten Tamoxifen-Behandlung.
3. Symptomatische und/oder lebensbedrohliche viszerale Metastasen i. Diffuse lymphangitische Karzinomatose. ii. Massive Leber- oder Lungenmetastasen
4. Patienten mit nur nicht messbaren Läsionen außer Knochenmetastasen wie oben definiert (z. B. Pleuraerguss, Aszites usw.).

5. Patienten, die eine andere Hormonbehandlung als neo/adjuvantes Tamoxifen erhalten haben

   ± LHRH-Agonist für ihren frühen Brustkrebs.

6. Patientinnen, die eine vorherige Chemotherapie gegen metastasierten oder rezidivierenden Brustkrebs erhalten haben.
7. Eine andere bösartige Erkrankung innerhalb von 5 Jahren vor der Einschreibung, mit Ausnahme eines angemessen behandelten in-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses, der Gebärmutter, des Basal- oder Plattenepithelkarzinoms oder des nicht-melanomatösen Hautkrebses.
8. Unkontrollierte (klinisch oder radiologisch fortschreitende) ZNS-Metastasen, karzinomatöse Meningitis oder leptomeningeale Erkrankung.
9. Größere Operation innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Studienbehandlung.
10. Chemotherapie, Strahlentherapie oder andere Krebstherapie innerhalb von 2 Wochen vor Randomisierung. Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie bis zu 25 % des Knochenmarks erhalten haben, kommen unabhängig vom Zeitpunkt der Strahlentherapie nicht in Frage.

11. Aktuelle Behandlung mit Krebstherapien bei fortgeschrittener Erkrankung; jede experimentelle Behandlung einer anderen klinischen Studie; therapeutische Dosen von Antikoagulanzien.

    Hinweis: Niedrig dosierte Antikoagulanzien zur Prophylaxe tiefer Venenthrombosen sind erlaubt. Heparin mit niedrigem Molekulargewicht ist erlaubt. Aspirin ist erlaubt.

12. Aktive Blutungsdiathese.
13. Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien. Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.
14. Schwangere oder stillende Frauen oder solche, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden. Geeignete Verhütungsmittel müssen während der gesamten Studie und für 8 Wochen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments angewendet werden. Die Patientinnen müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
15. Vorherige hämatopoetische Stammzell- oder Knochenmarktransplantation.
16. Aktuelle Einnahme von Nahrungsmitteln oder Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Hemmer sind, Arzneimittel, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Induktoren sind, und Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern.
17. Bekannte oder mögliche Überempfindlichkeit gegen Goserelin während der adjuvanten Behandlung.

18. Alle schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen wie:

    ich. Instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt < 6 Monate vor der Einschreibung, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen ii. Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 3 x ULN iii. Akute und chronisch aktive Infektionskrankheiten (außer bei Hepatitis B- und Hepatitis C-positiven Patienten) und nicht maligne medizinische Erkrankungen, die unkontrolliert sind oder deren Kontrolle durch die Komplikationen dieser Studientherapie gefährdet sein könnte iv. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus v. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Studienmedikamenten erheblich verändern kann (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom)